特发性肺纤维化（IPF）是一种进行性、致死性的纤维化间质性肺病，确诊后中位生存期仅3-5年，而慢性咳嗽作为IPF最困扰患者的症状之一，发生率高达80%，严重降低生活质量，甚至与疾病快速进展、生存期缩短密切相关。
目前临床常用的抗纤维化药物（尼达尼布、吡非尼酮等）仅能延缓肺功能下降，对咳嗽症状改善十分有限，针对IPF相关性慢性咳嗽的有效、安全治疗方案一直存在巨大未被满足的需求。
近日，国际顶级医学期刊《JAMA》发表了CORAL随机临床试验结果，为IPF相关性咳嗽治疗带来突破性进展：口服纳布啡缓释片（ER）可显著降低客观咳嗽频率，中高剂量还能改善患者主观咳嗽症状与生活质量，且安全性可控。
一、研究设计：高质量随机对照试验，验证纳布啡疗效
这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索Ⅱb期试验，在10个国家52个研究中心开展，纳入2024年2月-2025年2月期间确诊IPF、慢性咳≥8周、咳嗽严重程度数值评分≥4分的患者。
核心研究设计
1.分组：165 例患者按1:1:1:1随机分配，接受纳布啡缓释片27mg、54mg、108mg每日2次或安慰剂治疗，疗程6周；
2.主要终点：治疗6周后，24小时客观咳嗽频率较基线的相对变化；
3.关键次要终点：患者报告的咳嗽频率（E-RS:IPF咳嗽量表）较基线的相对变化；
4.安全性：全程监测不良事件、严重不良事件。
二、核心结果：咳嗽频率大幅下降，剂量效应明确
1. 客观咳嗽频率：所有剂量均显著优于安慰剂
治疗6周后，纳布啡各剂量组客观咳嗽频率较基线的相对降幅远高于安慰剂组：
（1）27mg组：下降47.9%（P=0.008）；
（2）54mg组：下降53.4%（P<0.001）；
（3）108mg组：下降60.2%（P<0.001）；
（4）安慰剂组：仅下降16.9%。
从绝对数值看，108mg组基线平均咳嗽频率31.5次/小时，6周后降至11.9次/小时；而安慰剂组仅从29.4次/小时降至28.1次/小时，治疗效果差异极其显著。
2. 主观咳嗽症状：中高剂量显著改善
患者自我报告的咳嗽频率、严重度数据显示：
（1）54mg、108mg组咳嗽频率相对降幅分别达40.6%、40.2%，显著优于安慰剂（P=0.004、P<0.005）；
（2）咳嗽严重度评分（CS-NRS）：54mg、108mg 组分别下降3.2分、3.0 分，安慰剂仅下降1.5分；
（3）咳嗽相关生活质量（LCQ）：中高剂量组达标率显著更高，生活质量明显提升。
3. 应答率：超半数患者咳嗽大幅缓解
（1）咳嗽频率下降≥50%的患者比例：纳布啡组60%-65%，安慰剂19.4%；
（2）咳嗽频率下降≥75%的患者比例：108mg组达43.2%，安慰剂仅5.6%。
三、安全性：不良反应可控，无严重呼吸抑制风险
纳布啡作为κ阿片受体激动剂/μ阿片受体拮抗剂，避免了传统μ受体激动剂（可待因、吗啡）的呼吸抑制、成瘾、欣快感风险，安全性优势突出。
关键安全数据：
（1）严重不良事件发生率：纳布啡组仅1.6%-2.5%，安慰剂组10.0%，无死亡病例；
（2）因不良事件停药率：纳布啡组5.6%，安慰剂组5.0%，两组相当；
（3）最常见不良反应：恶心、头晕、呕吐、便秘、嗜睡，多为轻中度，滴定期出现，持续用药后可逐渐耐受。
四、研究意义：填补IPF咳嗽治疗空白，临床价值重大
1. 首次证实：纳布啡ER对IPF相关性慢性咳嗽兼具客观疗效与主观获益，剂量越高效果越优；
2. 安全优势：无传统阿片类止咳药的呼吸抑制风险，适合肺功能受损的IPF患者；
3. 临床刚需：解决了现有抗纤维化药无法缓解咳嗽的痛点，直接改善患者最困扰的症状；
4. 未来方向：需开展Ⅲ期临床试验，验证长期疗效与安全性，推动临床获批应用。
结语
IPF患者的咳嗽，不再是 “无药可解” 的顽疾。
这项发表于《JAMA》的CORAL研究，用高质量证据证明：纳布啡缓释片27mg、54mg、108mg每日2次，均可快速、显著降低IPF患者咳嗽频率，中高剂量还能全面改善主观症状与生活质量，且安全性良好。
期待这款药物尽快完成后续研究，早日进入临床，为万千IPF患者缓解咳嗽痛苦，重拾有质量的生活。
原文链接：https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2844186
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