关注官方微信
微信号:CMA-CTS

从ATS 2010看COPD进展:关键词之“表型”

来源 首都医科大学附属北京同仁医院呼吸科 作者 孙永昌 添加时间 2012/1/17 点击次数 11133

 美国胸科学会(ATS)2010年国际会议于5月17-22日在美国新奥尔良市举行。与往届年会一样,COPD仍然是关注的焦点。无论是专题报告、小型研讨会(口头报告)还是壁报,都吸引了大量的与会代表。仅大会专题就有6个,其中3个涉及COPD合并症特别是心血管疾病。其他的小型研讨会和壁报则涉及到COPD的发病机制、诊断、治疗及管理等各个方面。
纵观本年度的学术议题,可以看出COPD研究的几个关键词:表型、合并症、系统性炎症、多中心合作研究。值得一提的,以美国为主、新近启动的大型合作项目“COPDgene研究”,在本届年会上通过研讨会和壁报形式,全面报告了基线资料的分析结果,引人瞩目。COPDgene研究是一项致力于在非西班牙裔白人和非洲裔美国人中,发现影响COPD易感性的基因。第一批完成入组的共2500名吸烟者(无COPD)或吸烟COPD患者(吸烟史均大于10包年)。

关键词之一:COPD表型


    荷兰学说提出哮喘和COPD具有共同的来源,属于同一个气道疾病。目前认为在某些患者,哮喘和COPD可以同时存在;但这些患者具有什么样的临床特征,如何明确诊断,尚有不同看法。Harding等分析了COPDgene研究中GOLD II级及以上COPD患者合并哮喘的临床资料。哮喘的定义为,患者自己报告在40岁以前经医生诊断过哮喘。结果在890例COPD患者中,136例(15%)报告有哮喘病史。非洲裔美国人、入组时年龄较轻的患者,报告哮喘病史的比例较高。与单纯的COPD病例比较,同时患有哮喘和COPD的病例,吸烟包年更低(43:55 ,p<0.0001),在入组前的一年中呼吸疾病加重更为多见(1.8:0.64,p<0.0001),需要就医或住院的急性加重更多、生活质量更差。但是,两组的BODE评分和呼吸困难评分(MMRC)并没有显著差异;FEV1%预计值、活动能力、支气管舒张剂反应、CT肺气肿或气体滞留评分等,差异也没有显著性。作者认为,同时罹患COPD和哮喘的病例,虽然吸烟强度较低,但呼吸症状更多、更重,医疗需求更高。对这一组特定病例的深入研究,有可能发现哮喘和COPD的共同遗传根源。
    老年COPD患者在不断增加,但关于年龄对COPD的影响却所知甚少。Nanania 等报告了COPDgene研究入组的老年COPD患者(≥65岁)的临床特征,比较了老年COPD与年轻COPD患者、无COPD吸烟者的疾病严重度及合并症的患病率。COPD患者1281例,无COPD的吸烟者980例(对照组),其中49.8%的COPD患者、23.5%的对照组个体年龄≥65岁。结果发现,老年COPD和年轻COPD患者FEV1%预计值没有差别,但老年COPD患者肺部CT上气体滞留和肺气肿百分比显著增高、6分钟步行距离(6MWD)更低、休息时的氧饱和度更低。而年轻COPD患者的呼吸困难更重、生活质量更差、重度急性加重更多。更多的老年COPD患者报告具有经医生诊断的合并症(冠心病、高血压、骨质疏松、外周血管病)。
    影响COPD加重频率的因素还不清楚。来自美国的Han MK等探讨了肺部CT的影像学表现是否与加重次数相关,为此他们分析了COPDgene研究中COPD患者CT肺气肿程度与上一年加重次数的关系。1281例COPD患者中,444例(35%)报告至少有1次急性加重。多因素分析显示,肺气肿增加10%,加重次数减少0.89倍(p=0.02)。结果表明,CT测量可提供COPD表型的有关信息,肺气肿与加重频率减少相关,而气道壁厚度(WA%)可能与加重频率增加相关。
慢性咳嗽和咯痰是COPD的主要症状,与肺功能加速下降以及呼吸感染危险性增加相关。然而,具有这种慢性支气管炎症状的COPD患者,其临床与放射学表现有何特征,尚不明确。为此Kim V等将COPDgene研究中的910例COPD患者,根据有无慢性支气管炎分为2组(慢支组272例,对照组638例),对其临床和影像资料进行了比较。结果发现,慢支组年龄较低(62.4岁:64.6岁, p=0.0002)、吸烟更多(58:51,包年,p=0.0002)、SGRQ评分更高(51.1:35.4, p<0.0001),呼吸困难评分更高(2.59:2.09, p<0.0001),BODE指数更高(3.40:3.02, p=0.0088),加重次数更多(1.15:0.62, p<0.0001),导致住院或急诊的加重次数更多(26%: 20%, p=0.023)。肺部CT测量显示慢支组肺气肿程度低于对照组(13.8%:15.9%, p=0.022)。但反映COPD严重度的指标FEV1在两组间差异并无显著性。结果提示,通过评估COPD患者中的慢性支气管炎症状,有可能检出一个频繁加重和住院且预后较差的高危组别。
COPDgene研究的另一项报告则对频繁加重的COPD患者(频繁加重型,exacerbator phenotype)进行了分析,试图发现那些能够区分频繁加重病例的相关因素。他们将1182例COPD患者分为:(1)频繁加重组:过去12个月中加重次数≥2,n=200;(2)非频繁加重组:过去12个月中加重次数=1,n=217;(3)无加重组,n=765。结果发现,不管GOLD分级如何,频繁加重组与无加重组比较存在以下差异:BODE评分较高(4.17±1.90:2.11±2.08,p<0.0001)、女性更多(OR=1.99,CI 1.45-2.73, p<0.0001)、呼吸困难评分较高(2.94±1.19:1.59±1.43, p<0.0001)、SGRQ评分较高(53.01±19.13: 29.55± 20.58,p<0.0001),哮喘史更多见(OR=3.54, CI 2.53-4.94, p<0.0001)、慢性咳嗽(OR=2.40, CI 1.75-3.29, p<0.02)、喘息 (OR=6.58,CI 4.05-10.67, p<0.0001)、咯痰 (OR=2.37, CI 1.73-3.26, p<0.0001)、 胃食道反流(OR=1.87, CI 1.35-2.59, p<0.0002)、阻塞性睡眠呼吸暂停 (OR=1.92,CI 1.29-2.85, p<0.0011.)。结果提示,COPD频繁加重患者女性更多,呼吸困难更多见且更严重、更多具有咳嗽、咯痰、喘息等症状,更多有GERD、OSA等合并症。
    通常认为COPD的气流阻塞不可逆或部分可逆。然而,许多COPD患者在肺功能检查中显示对支气管舒张剂具有可逆性。有可逆性的患者与无可逆性的患者在临床和放射学方面有何不同,尚缺乏资料证实。Kim V等将COPDgene研究中GOLD 2-4级的COPD患者,根据CT肺气肿测量结果分为2组:肺气肿组(肺气肿>20%,n=298)和无肺气肿组(肺气肿<20%, n=627)。结果发现,肺气肿组FEV1%预计值的可逆性较低(2.57%:3.90%, p<0.0001)、肺功能(FEV1、FVC)更低、气体滞留更重(63.1%:32.4%, p<0.0001)、年龄更大、平均BMI更低(25.1:29.2,kg/m2, p<0.0001)。在调整了气体滞留、年龄、肺功能、BMI和种族后,肺气肿>20%仍然是FEV1预计值可逆性的显著性负预测因子(r=-0.48, p=0.03)。
    关于支气管舒张剂反应性的相关因素,Patel等在国际COPD遗传学网络(ICGN)这一多中心研究中进行了分析。该研究的入组对象包括有早发COPD的先证者及其子女,而且其吸烟量均>5包年。对肺部CT的气道壁厚度进行测量、计算气道管腔周径(Pi)、气道壁面积百分比(WA%)。结果发现,不管是否存在肺气肿,WA%、Pi10和Pi20与吸烟包年相关,而且均与FEV1负相关。WA%和Pi10与支气管舒张剂反应性正相关。有意思的是,Coxson等对另一项国际多中心研究(ECLIPSE,COPD的纵向评估以发现预测性替代终点研究)中,2747例COPD患者的一个亚组(n=515)分析发现,CT测量的肺气肿程度(LAA%)与FEV1/FVC(r=-0.70)、FEV1%pred(r=-0.55)、IC/TLC(r=-0.44)负相关,与RV%pred(r=0.49)、TLC%pred(r=0.46)、RV/TLC(r=0.36)正相关;而气道壁厚度指标与上述变量没有相关性。在所有GOLD分级且具有明显肺气肿的患者,LAA%与FEV1/FVC均显示出较强的相关性,提示FEV1/FVC这一反映弹性回缩力的替代指标,与肺气肿程度有比FEV1更强的相关性。
在另一项对COPDgene研究队列的分析中, Casaburi等发现CT测量的肺气肿和气体陷闭加重与6MWD减少显著相关 (r=0.29,0.34;p<0.0001)。多元线型回归分析显示,肺气肿百分比和气体陷闭百分比对6MWD的预测价值优于FEV1%预计值。结果表明肺气肿和气体陷闭是运动耐力的预测因子,推测肺气肿和气体陷闭测量可能在更大程度上反映了动态过度充气,以及与全身表现(例如外周肌肉功能异常)的一种相关性。
来自西班牙的“COPD表型和病程(PAC-COPD)”研究,是希望在一个COPD队列中识别出具有临床和统计学意义的表型(亚组),并评估在3年随访期间,不同亚组与疾病结局的关系。该项目从2004年1月至2006年3月共入组342例因COPD急性加重首次住院的患者,评估指标包括病情稳定情况、症状、生活方式、合并症、生活质量、体重指数和构成、肺功能(包括血气和夜间脉氧计)、骨骼肌功能、6MWD、胸片、CT(肺密度和支气管厚度)、皮肤挑刺试验、ECG、血清和痰液炎症和氧化应激标志物、痰微生物学。结果他们应用分区聚类分析(cluster analysis),根据218个变量(表型特质),把患者分为了2个组,分别包括163例和179例患者。一组(年龄68岁,支扩剂后FEV140%)的特征包括呼吸道症状发生率较高且较重、生活质量较差、肺功能较低、活动能力较差、肺密度较低、支气管壁增厚。二组(年龄68岁,支扩剂后FEV1 64%)的特征则显示为,体重过高、心血管病和关节病的患病率较高。其他表型特质的分布,包括血清和痰液炎症标志物、痰微生物学、合并症等,在2组间是相似的。社会人口统计学(包括年龄和性别)、危险因素、生活方式等,2组间也没有差异。3年随访结局显示,一组因COPD住院更为频繁(53%:26%,p<0.000);但在因心血管病住院(12%:11%, p=0.753)、以及在病死率(17%:11%, p=0.110)方面,2组并无显著差异。作者认为,通过对多个表型特质的评估,发现将COPD患者划分到2个不同的表型(各占约50%),能够最好地说明COPD的异质性。第一种临床表现更重、功能评估更差,第二种则以肥胖和心血管病患病率更高为特征。但这些结果需要在将来的研究中加以证实。
    日本的北海道COPD队列研究,是在临床表型(包括CT肺气肿严重度)的基础上评价吸烟相关COPD的自然史,2003-2005年间入组306例COPD和/或肺气肿患者(年龄69±8岁)。Makita等报告了4年随访的资料总结。结果显示,FEV1年下降率在不同患者之间差异很大(-22±44ml/y),但呈现良好的正态分布。轻-中度患者的FEV1年下降率高于重度和极重度COPD。根据年下降率将患者分为3组:快速下降组(-79.1±2.6 ml/yr, n=73)、慢速下降组(-25.4±1.4, n=93)、稳定组(24.1±2.6, n=62)。三组患者的基线FEV1相同,但基线DLCO在快速下降组显著低于慢速下降组和稳定组(59±3%,71±3%,72±3%,p<0.001)。CT肺气肿评分在快速下降组有增高趋势(p=0.06),而稳定组的基线外周血嗜酸粒细胞计数比其他2组更高。结论认为,COPD患者的FEV1年下降速度存在高度不一致性,某些表型特征例如肺气肿程度和嗜酸粒细胞炎症可能与这种差异性有关。
   系统性炎症和肺外效应是COPD的重要组成部分,但系统性炎症和全身表现的关系尚不清楚。来自丹麦的一项研究,探讨了COPD不同的临床亚组是否与系统性炎症相关。91例COPD患者被分为以下6个亚组(同一患者可能被分到不同亚组):(1)轻度肺气肿(LAA >5%),n=73; (2)严重肺气肿(LA>10%),n=61;(3)慢性支气管炎(咳嗽咯痰每年3个月至少2年),n=51;(4)频繁加重:入组前一年急性加重³2次(n=46);(5)干体重减低: BMI<21kg/m2,或无脂肪重指数(FFMI)男性<16 kg/m2,女性< 15 kg/m2,n=25;(6)有任何一种心血管病史:n=39。检测指标包括外周血IL-1b、IL-6、IL-8、IL-10、INF-g、TNF-a、MCP-1、suPAR、NtproBNP和VEGF。结果发现有的炎症因子与某些特征相关,但统计学意义不一。例如 INF-g 与FFMI (p=0.007)和BMI (p=0.0498)具有相关性,VEGF与慢性支气管炎 (p=0.0048)相关,但与BMI (p=0.076)的相关性则较弱;IL-6 与急性加重(p=0.046)、IL8与CVD (p=0.0031)具有相关性。结果提示具有临床意义的亚组分型,并不能确定那些具有高水平系统性炎症的患者。
来自美国的Zhang等报告了Clara 细胞蛋白(CCP)和表面蛋白D(SPD)与COPD不同表型的关系。CCP是无纤毛气道细胞分泌的具有免疫调节特性的蛋白,而SPD是II型肺细胞表达的表面蛋白家族的一个成员,在内在免疫中发挥重要作用。他们的研究对象为匹兹堡COPD SCCOR队列的436例COPD患者。结果发现血浆CCP水平与FEV1%预计值、与气流阻塞的可逆性相关,而SPD水平与肺气肿视觉评分、与DLCO%预计值相关;但上述相关性有的受吸烟状况影响。结果表明,这2种肺特异性标志物可能与不同的COPD表型和疾病严重度相关,而且与吸烟状态的不同相关。
    COPD气道病变与肺气肿这两种不同的组成部分,其主要相关因子还不清楚。有人推测,患者的遗传变异性可能会影响气道疾病和肺气肿不同程度的累及。来自美国的Kim WJ等研究了以往发现与COPD易感性相关的候选基因的单核苷酸多态性(SNPs),与CT肺气肿严重度和气道壁厚度的相关性。患者包括379例国家肺气肿治疗试验(NETT)中的COPD患者,检测了6个候选基因的多态性。结果发现,EPHX1的3个SNPs(rs2854450, rs3738042, rs1009668)、SERPINE2的5个SNPs(rs6734100, rs729631, rs975278, rs6436449, rs7608941)、GSTP1的1个SNP (rs11227844) 与肺气肿显著相关;而TGFB1的5个SNPs、EPHX1的2个SNPs、 SERPINE2的1个SNP、ADRB2 的2个SNPs与COPD患者的气道壁厚度相关。结果提示有必要进一步研究以证实肺气肿表型和气道壁表型的遗传相关性。
 

    评论新闻

    用户名: 密码: 注册
    评论

    本文作者

      孙永昌
      首都医科大学附属北京同仁医院