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肺癌早期诊断

来源 复旦大学附属中山医院呼吸科 作者 白春学 添加时间 2012/1/17 点击次数 8090

大部分肺癌发现时已为晚期,仅能进行姑息治疗,致使生存时间很短。如果临床上能早期诊断肺癌。将会明显改善病人的生存期。肺癌发现较晚的原因很多,但主要是缺乏对于高危人群的有效的早期诊断方法。原位癌的微侵犯的早期肿瘤,治愈的可能性近100%,如果能更多地发现早期肺癌,无疑会明显改善患者的预后。为此,需要发展新的诊断方法,提高肺癌患者的生存率。

一、胸部影像学
为提高周期型肺癌的早期诊断率,很多研究者探讨了低剂量螺旋CT检查的筛查价值。目前大部份的试验认为CT在早期发现肺癌方面的作用是肯定的。根据年龄和吸烟史的危险因素的不同,肺癌的发生率波动在0.1%~0.8%。7个临床试验显示了CT发现早期肺癌的稳定性,I期肺癌的发现率分别为 71%–100%。2项临床试验总体长期生存率大于71%,I期肺癌诊断后的生存率为92%。但也有小规模研究认为CT虽然可以提高早期肺癌的检出率,但在降低肺癌死亡率方面作用不明显。这可能和年度CT检查不能发现那些生长迅速,早期即发生转移的肿瘤有关。也有最新的临床试验得出阳性结果,CT较胸片相比,可提早一年诊断肺癌,每次CT检查可多获得0.019年的生存时间,总体上降低15%的死亡率。而年度的CT筛查可降低23%的肺癌死亡率。关于低剂量CT,目前也多认为在早期发现肺癌方面和普通CT类似,到US NLST试验和 Dutch-Belgian NELSON 试验结束时,可能会给我们LDCT降低肺癌死亡率明确的结果。尽管CT筛查肺癌仍有争议,但在大规模的随机临床试验出现之前,CT仍是筛查周围型肺癌,降低肺癌死亡率最有希望和简单的方法。然而,中央型肺癌不易被现代的放射学方法发现,作为创伤性检查,支气管镜检查术也不适合筛选,因此需要发展新的检查方法。
PET-CT诊断肺癌的敏感性,特异性,准确性均可达85%左右,大大超过常规CT。并且在肺癌分期,是否有远处转移的鉴别中均有重要价值。但其昂贵的价格和10%左右的假阳性率限制了PET-CT的广泛应用。
二、自荧光纤支镜(AFB)
对于中央型的肺癌,最初的病灶CT不能发现,需要进行支气管内的检查才能发现。临床上有时见到气管炎细胞学阳性,但不能用肉眼看到病变部位。因为支气管分支多且复杂,纤支镜通常仅能看到亚段支气管,其余部位或非常小的病变常需数月甚至数年才能被发现。
荧光技术(autofluoresence),允许利用组织自荧光的不同特性观察和分析气管和支气管粘膜病变。众所周知,当用一特殊波长的光激发正常组织时,可发出特异的荧光。病理状态时,由于疾病过程引起的相同组织的结构完整性变化可改变或抑制自荧光。但发射出的荧光强度极低,不能被肉眼看见。近来的技术进步,已可将现代的精密照相机,计算机控制的图像分析技术和肺—图像荧光内镜系统连到光纤支气管镜上,对气道做自荧光检查。可实时采集图像,帮助检测正常气管支气管粘膜中很小区域的荧光变化。在气管支气管树上异常荧光区域粘膜的活检可增加对小的恶变前病灶(发育异常)或早期恶变(原位癌)的检出率。
欧洲大样本研究收集了1173位年龄>40岁且吸烟指数大于20年支的人群,分别使用常规普通白光纤支镜(WLB)和联合WLB+AFB进行检查。发现联合组检查出5.1%的人群存在肿瘤侵袭前病灶(II–Ⅲ度异性增生和原位癌),而常规组仅检出2.7%(P=0.037), 在WLB+AFB联合指导下进行活检,可以将WLB组活检的敏感性从57.9%提高到82.3%,特异性则稍有下降。这是第一个有关AFB联合WLB诊断早期支气管肺癌RCT研究。其它研究样本多较小,Jang等研究AFB联合WLB较单用常规WLB诊断中重度不典型增生和原位癌的相对敏感性为1.5,特异性也有所升高(91%Vs50%)。AFB确能提高早期中央型支气肺癌诊断率,但是其对支气管镜直接观察的范围毕竟有限,对周围型肺癌诊断意义不大,显然无法作为肺癌筛查的手段,但是在长期大量吸烟,中央型鳞癌的高危患者,特别是影像学检查阴性的反复痰血患者,作用尤为重要。对各种介入性操作,如不可手术的肺癌腔内治疗者,也可从自荧光纤支镜检查得到帮助。粘膜下肿瘤和那些复制率非常高的肿瘤也可从自荧光纤支镜检查提高诊断率,并可明显提高早期中央型肺癌的诊断率。与传统纤支镜比较,自荧光纤支镜检查除了略增加检查时间外,并没有增加并发症。
三、支气管内超声(EBUS)
即使是现代的放射学诊断技术,如CT和MRI扫描对肺癌的分期也无法做到完全精确,可被诊断的淋巴结累及的病例仅达50%左右,常规纵隔检查为阴性的病例可达60%左右。一些作者建议经纤支镜针吸来避免不必要的开胸术。但进行纵隔和支气管旁结构分期时,外部超声也无法检查气管旁和肺门区域。经食道超声检查也无法检查气管前、肺门右侧及其前面结构。然而,经过技术改善后,现在已经能够使用支气管内超声(EBUS)进行检查。目前已建立了气道和纵隔结构的声解剖学。血管由于其低回声和波动易被观察到;淋巴结有更多的回声密度;近肺动脉分叉时,可见升主动脉和主动脉弓,降主动脉,主肺动脉窗,食道和脊柱。对于肺的外周部位,由于周围的空气不适合超声检查,但是可区别固体结构和中性改变。同时,已有研究分析了其可行性和费用-效益比,并发展了可用于内镜的微型探头进行EBUS检查。
目前有两种EBUS的检查方法。一种是在支气管镜顶端有一个旋转传感器,提供沿气管镜长轴360度的图象。另一种是气管镜顶端的线性传感器,可以提供和长轴平行50度的图象。EBUS的作用主要有以下三点。(1)增加孤立肺结节活检的阳性率。(2)增加普通TBNA对肺门和纵隔淋巴结活检的阳性率,更好地进行肺癌分期而指导治疗。(3)增加早期支气管内肿瘤(原位癌)的检出率和进行局部治疗。
研究表明在使用旋转传感器对孤立<2cm的孤立肺结节进行活检时,EBUS可将阳性率提高到70%以上,较常规支气管镜大大提高。在纵隔和肺门结节的检查中,EBUS较常规盲法TBNA的阳性率高,可以降低进一步检查的必要。
对于淋巴结分期,EBUS也是有用的。在适当的条件下可发现小到2~3mm的淋巴结。此外还可将EBUS与TBNB结合起来,帮助定位小到8mm以下的淋巴结,会明显提高诊断率并减少并发症。纵隔淋巴结的分期决定着NSCLC患者的治疗策略和预后。最理想的情况是,对每一位患者进行明确的淋巴结分期后决定治疗方案。有学者使用EBUS正确检查了207中172位患者(71%)的纵隔淋巴结分期。平均淋巴结大小为1.7cm。另一项200位患者的研究中,EBUS引导的淋巴穿刺和常规TBNA相比,淋巴结分期的准确率在隆突下淋巴结相似,而其他组的淋巴结中,EBUS的准确率则大大提高(84%对56%)。在PET阳性的纵隔淋巴结中,EBUS也可以用来进行淋巴活检采样。同时,EBUS可以和EUS联合使用,EUS可以达到某些EBUS不能达到的部位。两者可以起到相互补充的作用。从而对大部分纵隔淋巴结进行穿刺,达到完全代替纵隔镜的效果。
EBUS可发现CT不能发现的支气管内肿瘤。早期肿瘤的病理解剖定义是肿瘤没有超过粘膜下。在纤支镜看到的肿瘤中仅仅75%可被放射线学发现,在一些所谓的早期支气管肺癌病人中,可发现有支气管壁晚期浸润,甚至局部淋巴结肿大。在粘膜改变时,甚至当粘膜似乎完整时,EBUS即可发现改变后的声解剖学结构,有时还可发现肿瘤粘膜下浸润。EBUS可以检查肿瘤的浸润程度,并可对原位癌进行治疗。在一项日本的研究中,EBUS 正确地检查出24位肺癌患者中23位患者的肿瘤浸润深度。敏感性特异性均较CT明显增高。对其中18位早期NSCLC或原位癌患者中的9位进行了光动力疗法,在随后32个月的随中,均未发现有肿瘤的复发
以往的经验表明,除了荧光支气管镜之外,EBUS通过分析结构和相应地改善结果,进一步增加肺癌的早期诊断。EBUS常能看见纵隔器官的浸润,如主动脉,腔静脉或主动脉。在鉴别支气管壁是否被纵隔肿瘤浸润时,EBUS也优于放射学。
在一些有经验的单位中,EBUS已变成了有用的常规方法。1999年日本的一个多中心研究表明,初学者在局麻下也能安全地应用,甚至没有任何副作用。另一个发表的研究表明,对于大多数病例,非常局限的局部肿瘤EBUS的术前局部分期相当于术后组织学结果。
在一个随机前瞻性研究中,为早期发现局部肿瘤,将荧光纤支镜和EBUS结合起来。结果表明,将EBUS与白光和或荧光纤支镜结合一起,能明显提高支气管壁良﹑恶性病变的鉴别诊断水平。进一步的前瞻性研究将进一步与常规方法比较,并改进包括多普勒声解剖学,组织计算分析并加活检。随着多方面研究的深入开展,将来EBUS有可能成为常规操作,对于诊断和介入纤支镜会起重要帮助。
四、荧光共聚焦显微镜
尽管自荧光纤支镜能更多地发现支气管内早期肿瘤,但其特异性仍较低,有报道认为只有25%-50%。因此近年来又发展了荧光共聚焦显微镜(FCFM),通过将1mm的纤维光学探头装入支气管镜的工作通道,获得活组织的显微镜图象。使用这项技术可以获得实时无创的组织学图象,即“光学活检”,可提高支气管镜活检的阳性率,并避免不必要的活检和重复操作。FCFM的信号主要来自于基底膜区的弹性蛋白成份。已有体内试验证明,FCFM准确诊断了发现了22位支气管化生或者发育不良患者中的19位,准确发现了全部5位原位癌患者和两位浸润性癌患者。使用荧光共聚焦显微镜和支气管镜检查联系起来,可以在最小的组织损伤的条件下,观察到和癌前期病变有关的支气管基底膜的变化,甚至是原位癌。这项技术同时也可以观察哮喘和COPD的气道重构上。
五、电磁导航支气管镜(ENB)
ENB也是近年来为了提高常规支气管镜对周围肺病灶的阳性率而出现的。ENB包括四个部份:一个电磁定位板;一个可以向八个方向转动的定位传感探头,以便在支气管树中导航;一个可接探头、毛刷、活检针的外接工作通道;可将CT图象进行虚拟的仿真三维支气管重建的计算机软件系统。这套系统可以使支气管镜对镜下甚至透视下不可见的肺部病灶进行活检。一项研究发现,无论病灶大小,ENB对周围型肺病灶的检查成功率为67%,平均检查时间为16.3-45.0分钟之间,平均的导航误差在9mm左右。而ENB对右中叶病灶的检查成功率似乎最高(88%)。单独使用ENB较常规支气管镜对周围型肺病灶有更高的阳性率,并且可以避免X射线对人体的伤害。
六、细胞和分子生物学
痰液检查中,只有根据形态学方法得到的直接的结果,才能为诊断提供重要参考意见。如鳞状细胞化生和发育不良之间的差别,只有靠细胞病理学检查才能鉴别。目前,新的痰液检查包括(1)液基薄层细胞学制片(ThinPrep)技术,可较常规的痰液检查明显提高恶性细胞的发现率。(2)24小时痰液凝固沉渣切片检查,其阳性率明显优于痰液涂片,而痰液涂片和24小时痰液凝固沉渣切片的联合检测则阳性率更高。
此外,已有将筛选恶变合并有核DNA含量变化的自动痰分析仪应用到前瞻性研究中。结果表明自动痰细胞分析可作为无创和敏感的方法来发现痰中的恶性变化,可提供有无肿瘤的第一诊断。在痰细胞自动分析后,可由细胞病理学家核对。与其它的方法相比,它们是标准的方法学并能定量特征性细胞结构。对于中央型肺癌,可成功地用痰细胞自动分析仪发现早期恶性病变。对于痰细胞自动分析仪发现的有病理改变的病例,可继续进行诊断性检查。在进行痰细胞自动分析时,应按标准方法准备痰标本,可为自动化分析节省时间。在一项1123位肺癌高危人群的筛查中,最终370位患者诊断为肺癌患者。使用自动DNA-细胞计量术检查出40%的肺癌和35%的I期肺癌,而常规的痰细胞学检查仅能发现16%的肺癌。此外,将来也有可能将某些明确的分子生物学标记与痰细胞自动分析结合,筛选高危人群肺癌。
运用分子生物学的方法检测肺癌早期的基因及分子的改变,使得肺癌的分子早期诊断成为可能。常用的检测技术包括聚合酶链反应( PCR) 、逆转录聚合酶链反应(RT一PCR)及基因芯片技术,已广泛应用于痰液、支气管刷检、支气管肺泡灌洗液、组织活检、外周血和骨髓标本的检测。
肺癌分子学检查包肺癌括多种分子标记物,如K-ras和p53突变和p16(INK4A), RASSF1A和NORE1A 的超甲基化、端粒酶的活性、不均一核糖蛋白( hnRNP)、微卫星异常。研究发现p53突变和p16超甲基化可能是有希望的痰液筛查指标。在痰液细胞基因检查中,痰烟草相关的HYAL2 和FHIT 基因缺失可能作为早期肺癌的筛查指标。但将这些检查应用于临床,为时尚早。
七、结论和评价
现在随着新的筛选和检测早期病变方法的进步,已有可能应用到临床。因为这些方法的结果已被证明是有希望的,自荧光,EBUS,荧光共聚焦,电磁导航支气管镜会越来越多的应用临床。并且所以在最近的将来会有更多的努力去进一步改善并发展另外的新方法,如分子标志物最佳相参性分层(Optimal coherence tomography,OCT)等。此外,为了能更早地检测病变,我们需要更深入地了解肺癌的自然史,这将为我们预防或基因修复提供帮助。
参考文献(略)

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      白春学
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      复旦大学附属中山医院