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MRSA感染的流行现状和治疗进展

来源 复旦大学附属中山医院呼吸科 作者 何礼贤 添加时间 2012/1/17 点击次数 9928

一、MRSA及其相关感染的界定
  MRSA:指对恶唑类青霉素如甲氧西林、苯唑西林和氟氯唑西林耐药的金葡菌株。MRSA对现在批准上市的所有β-类内酰胺类抗生素交叉耐药。
CA-MRSA(community-associated MRSA):指从门诊或社区场合(社区发病)或入院48h内(医院发病)的病人分离到的MRSA菌株。典型病例无先期MRSA感染或定植、住院、外科手术、透析和1年内在长期护理机构的居住史,并且在采样培养标本时没有内置导管或经皮装置。
    HA-MRSAhealthcare-associateel MRSA):指在接触医疗护理机构人员之间传播和循环的MRSA菌株。这些感染出现在医院或医疗护理机构(医院发病)或出院后的社区内(社区发病)。
    由于病人和病原菌在医院与社区之间的流动,以及CA-MRSA定植或感染病人入院后出现的医院内暴发,HA-MRSA与CA-MRSA之间的界限变得模糊。现在美国CA-MRSA相当常见,从临床和流行病学背景上区分HA-MRSA和CA-MRSA的难度正在增加,只有微生物学的遗传类型和表型检测可以有助于二者的鉴别。但是最近有报道健康护理相关感染的28%、医院血流感染的20%均属USA300型(此型多见于社区感染)。这种HA-MRSA与CA-MRSA混合存在亦见于ICU感染。
二、MRSA流行现状
  在美国每年有近400,000例金葡菌感染住院病人;MRSA导致一年大约19,000名住院病人死亡,相当于AIDS、结核病和病毒性肝炎死亡的总数。在带有医疗装置的住院病人中,长期留置导管者12周病死率为17%,而心脏装置则高达35%;内置医疗装置病人的金葡菌菌血症其医疗费用是通常医院获得性金葡菌血症病人的2倍。
  (一)CA-MRSA:1993年在一例从未接触医疗护理系统的西澳大利亚原著民感染患者分离到带有特殊遗传成分的MRSA菌株。1997~1999年美国CDC报道4例迅速致死的MRSA感染患儿,染色体基因盒(SCC)mec分型属于Ⅳ型。Gillet等报道1986~1998年法国16例PVL阳性的儿童金葡菌肺炎,其中75%(12例)表现为流感样疾病,37.5%在入院48h内死亡。有作者收集2003~2004年流感季节美国9个州17例年轻人的CAP,88%(15例)为MRSA感染,71%(12例)合并流感,24%(4例)存在MRSA感染危险因素,29%(5例)死亡;全部MRSA菌株含毒素基因,85%(11株)PVL阳性,分型均属SCCmecⅣa。2003~2004年冬季4例成人坏死性肺炎,均无HA-MRSA危险因素,PVL阳性,为SCCmecⅣ型,而PFGE分型属于USA300。
  CA-MRSA的流行率存在地理差别。美国最高,2001~2002年在亚特兰大、明尼苏达、巴尔的摩以人口为基础的3个社区监测研究共有1647例CA-MRSA感染,占全部MRSA分离株的8%-20%;亚特兰大年疾病发生率为25.7/100000,而巴尔的摩为18/100000,2岁以下幼儿发病率较高;另有报道亚特兰大全部金葡菌皮肤感染中近三分之二为CA-MRSA。在英国携带产PVL基因的金葡菌<2%,而绝大部分为MSSA。但CA-MRSA已在全球越来越多的国家和地区出现。迄今斯堪的那维亚国家极少或几乎没有HA-MRSA,现在却出现了CA-MRSA。
  (二)HA-MRSA:虽然MRSA在1961年就被检测到,但是直至80年代中期才成为医院感染的常见病原菌,其增加很可能与医疗介入装置植入、老年、合并症、抗菌药物过度应用等有关。美国CDC报告1999-2000年期间一年大约有125,969例金葡菌感染(包括血流感染和肺炎),MRSA占43.2%。另在美国大规模医院血流感染监测表明,MRSA占金葡菌的比率1995年为22%,2001年上升至57%。NNIS系统ICU监测资料表明1992年MRSA为35.9%,2003年为64.6%,年增长率31%(P<0.01)。地域分布上在美国南部MRSA更常见;在欧洲地域差别尤其显著,从1999年至2002年冰岛MRSA发生率仅0.5%,希腊则高达44%。与MSSA比较,MRSA发生率与病死率显著增加,但仍存在相当多的争议,因为患者年龄、基础疾病、治疗反应等许多因素都会影响预后。
  (三)MRSA肺炎:在CAP病原体构成比中葡萄球菌占1%~5%,主要见于流感患者。随着CA-MRSA的出现,虽然主要引起皮肤和软组织感染,但也成为肺炎的可怕病原体。2002年Gillet等报道法国16例由SSemecⅣ型和产PVL的CA-MRSA引起的CAP,患者大多为青少年(年龄中位数14.8岁),先期常有流感样疾病;病程呈暴发性,48h生存率仅63%。其后美国和欧洲陆续有病例报道和研究。2006~2007年美国南部10例CA-MRSA肺炎,60%患者在症状出现后平均3.5天死亡,从全部病例分离的5株株菌为SCCmecⅣa型,均属于USA 300-0114克隆株。对β-内酰胺类和红霉素全部耐药,2株存在可诱导的克林霉素耐药,2株对左氧氟沙星不敏感。
  在HAP和VAP有20%~40%为MRSA所致,多见于老年人和长期机械通气的患者。近年来一个最重要的变化的是在HCAP中HA-MRSA显著增加,据从美国59家医院2002年1月至2004年1月收集的病原学诊断明确的4543例肺炎,CAP中MRSA占8.9%,HCAP中占26.5%,HAP和VAP中分别占22.9%和14.6%。多元回归分析显示MRSA是与病死率相关的唯一病原体独立危险因素。
  关于MRSA流行规律及基本环节的认识目前仍很肤浅。金葡菌具有共生菌和致病菌双重特性。人鼻前庭是主要储菌库,约20%的人在鼻部有金葡菌持续定植,30%有间歇定植。此外在腋窝、腹股沟和胃肠道等部位皆有定植。当宿主防御机制受损时细菌便进入感染部位,所以皮肤擦伤和破损、误吸、内置导管或外科手术等成为主要危险因素。在菌血症82%患者血液分离到的金葡菌株与鼻腔分离株相同。定植也使金葡菌在医疗护理机构和社区生活的个体之间得以传播,但是CA-MRSA的确切来源仍不清楚。北欧荷兰和丹麦的在猪农研究显示其MRSA携带率较普通人群明显为高。为进一步了解其他国家以及除猪农外的接触者MRSA的流行状况,最近完成的一项国际研究证明MRSA从猪到人的传播的存在,在欧洲甚至全球动物可能是人群CA-MRSA的新储菌库。CA-MRSA在人群间的克隆传播亦已被证明。
三、MRSA感染的治疗
  (一)关于治疗策略:在严重的MRSA感染如菌血症和肺炎等需要尽早和确当的初始经验性治疗,48~72h后根据病原学诊断结果和临床治疗反应进行评估,以决定下一步治疗,即所谓降阶梯治疗策略。初始经验是否选择覆盖MRSA的抗菌药物主要参考病原菌分布频率、危险因素。目前正在发展的MRSA早期筛查技术和检测试剂盒有助于提高经验性治疗的针对性。
  (二)抗MRSA药物的合理使用:CA-MRSA所致皮肤软组织感染轻者仅需外科处理,而不需要系统性药物治疗。英国抗微生物化疗学会MRSA感染诊断和处理指南主张在已知或怀疑CA-MRSA严重感染时,住院最初治疗可静脉应用万古霉素、替考拉宁、达托霉素(不适用于肺炎)或利奈唑胺,如有需要,替加环素(tigecycline)可提供更广谱的抗菌作用;在这些药物中没有证据表明某种药物优于另一种药物。近年来糖肽类抗菌药物MIC“爬坡”(creep)现象即异质性万古霉素(或糖肽类)中介金葡菌株(hVISA或hGISA)增加,虽然万古霉素MIC在1或2μg/ml属敏感范围的上界,但其临床疗效显著降低。所以抗MRSA药物选择应当参考下列意见:(1)糖肽类虽然仍是MRSA感染的基本药物,但如果万古霉素MIC≤0.5μg/ml,可选择万古霉素,要求剂量足够,治疗HAP其血清峰浓度维持在15~20μg/ml,即24h剂量不低于2.0克;(2)万古霉素MIC在敏感范围的上界(1或2μg/ml),如果仍选择万古霉素,推荐联合用药(利福平、夫西地酸、磷霉素);(3)替考拉宁目前缺少研究,可以参考万古霉素的做法;(4)利奈唑胺在肺泡上皮衬液浓度很高,已有初步临床试验证据表明用于MRSA所致HAP或VAP疗效优于万古霉素,且无肾毒性,可以实行转换治疗(静脉转为口服),不失为治疗MRSA肺炎的优选药物。在存在或潜在肾功能损害,或需要与其他可能存在或潜在肾毒性药物联合应用时,或存在心脏循环功能不全可能影响肾功能时,或危重患者体内容量分布改变可能进一步削弱万古霉素等在肺的穿透力时都可以考虑选择利奈唑胺。但也应警惕其血小板减少等不良反应。
上述建议多为专家建议,尚缺少高级别循证医学证据,某些方面亦存在不少争议如hVISA的流行率及是否影响临床疗效、万古霉素剂量及其浓度与疗效是否相关、利奈唑胺是否真正优于万古霉素等。2008年Sanford抗微生物指南对于可疑或培养阳性的CA-MRSA感染治疗建议如下:
    1.皮肤脓肿而无发热、门诊治疗的免疫健全患者:SMZco双剂量片(DS)或多西环素或米诺环素。如果脓肿直径<5cm,切开引流即足够。SMZco-DS的效果不清楚。静脉给药剂量8-10mg/kg/d,大体相当于2片bid口服。两个较小的临床试验研究称双剂量片1片bid口服治疗失败率高。而过去大多数病人对切开引开+SMZco1片bid有效。克林霉素对CA-MRSA某些基因型耐药,不予推荐。
2.脓肿伴发热但可以门诊治疗的患者:SMZcoDS±利福平,或利奈唑胺,或dalbavacine静脉1剂。切开引流后发热应该很快消退。如果加用利福平可在SMZco应用1~2天后加;如果伤口合并化脓链球菌则加用利福平或青霉素V钾片。另有主张用克林霉素或夫西地酸。
3.呼吸机相关肺炎:万古霉素,或替考拉宁,或利奈唑胺静脉用药。强调其诊断需要防污染毛刷采样定量培养。回顾性研究提示利奈唑胺优于万古霉素,前瞻性研究仍在进行中。
    4.菌血症或可能合并心内膜炎或有休克:万古霉素,或利奈唑胺,或达托霉素。在菌血症临床试验显示达托霉素疗效不亚于万古霉素。如果临床出现中毒性休克综合征加用克林霉素。近来万古霉素MIC上升,MBC亦出现不成比例上升。万古霉素理想的峰浓度不清楚,较高峰浓度时肾毒性增多。如果万古霉素MIC≥2μg/ml应更换治疗,建议向感染科医师咨询。此种类型感染SMZco静脉治疗疗效不肯定。对于MSSA菌血症SMZco疗效不及万古霉素。达托霉素治疗失败见于达托霉素耐药者。
治疗7天后血培养仍阳性时,应将万古霉素应改用达托霉素,反之亦然。暴露于万古霉素或先前应用过达托霉素者已报告有达托霉素耐药株出现。达托霉素剂量可以安全地提高至12mg/kg/d。链阳霉素作为第二线选择,如果菌株对红霉素耐药则提示该药有抑菌而无杀菌作用,需联合万古霉素。在出于同情心的(compassionate)应用试验中利奈唑胺的有效率约70%。在菌血症患者利奈唑胺与万古霉素疗效相当,均有30%左右的细菌学失败率。利奈唑胺已成功治疗万古霉素体外试验敏感性降低的患者。二者联合用药无益,反而可能拮抗。没有资料说明加用利福平有帮助。HA-MRSA治疗药物选择更少。通常可参考CA-MRSA肺炎和菌血症的治疗。
新的糖肽类药物telavancin和打破传统观点的、新的抗MRSA头孢菌素头孢比普(Ceftrobiprole)和头孢罗林(Cefteroline)有望于2008年在国外上市。
(三)疗程:呼吸机相关肺炎抗菌疗程的研究因为没有足够的MRSA感染病例数,故MRSA的疗程仍待评价。非菌血症MRSA感染的疗程应根据临床病情决定,多数主张至少14天;伴菌血症患者疗程需要延长。  

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      何礼贤
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