关注官方微信
微信号:CMA-CTS

哮喘治疗的新药研究进展

来源 上海交通大学附属上海市第一人民医院 作者 周新 李 锋 添加时间 2012/1/17 点击次数 7833

  抗炎治疗是哮喘长期管理的核心。哮喘诊治指南推荐吸入激素(ICS)作为患有慢性持续哮喘患者首选的抗炎治疗。然而,有部分患者单用ICS治疗不能获得哮喘的控制。尽管采用联合治疗(通常是长效β2激动剂[LABA]或白三烯调节剂),还是有少数患者哮喘控制不理想,并有反复哮喘急性加重。

近年来人们将气道炎症中关键分子作为靶向来提高哮喘治疗的疗效。研发了许多新的哮喘治疗药物,其中有一些已经应用于临床。本文拟综述以气道炎症为靶向的目前和未来的哮喘治疗药物。
一、支气管舒张剂
临床使用的支气管舒张剂和正在研发的支气管舒张剂见表1、表2。
1 临床使用的药物
直接作用的支气管舒张剂
间接作用的支气管舒张剂
β2受体激动剂
沙丁胺醇、 比托特罗、福莫特罗、异他林、左旋沙丁胺醇、异丙喘宁、吡布特罗、沙美特罗、特布他林
非选择性β受体激动剂
异丙肾上腺素
混合激动剂
β2受体/多巴胺D2/3受体激动剂
非选择性PDE同功酶抑制剂
茶碱、氨茶碱
抗胆碱能药物
异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵
半胱氨酰白三烯受体拮抗剂 孟鲁司特、 扎鲁司特
5-脂氧合酶抑制剂
齐留通
2实验研究的药物
直接作用的支气管舒张剂
间接作用的支气管舒张剂
磷酸二酯酶(PDE)3/4抑制剂
选择性4型同工酶抑制剂
罗氟司特 西拉米特
钙-钙调蛋白抑制剂
直接作用腺苷酸环化酶活化剂
肌球蛋白轻链激酶抑制剂
蛋白酶激活受体-2活性肽
钾通道开放剂
PGE2和合成PGE2受体激动剂 Rho激酶抑制剂
Y-27632
接头前激动剂抑制胆碱能神经传递
阿片激动剂
α2肾上腺受体激动剂
M2胆碱能受体激动剂
(体内实验大多很弱或无效)

1.单异构体β受体激动剂 β受体激动剂可快速、有效地缓解气道阻塞引起的症状,因而在临床获得广泛应用。β受体激动剂强调具有β2受体特异性和广泛的支气管舒张效应。目前市场上β受体激动剂是由1:1的R异构体和S异构体混合制剂。R异构体有β肾上腺素功能。左旋沙丁胺醇,即消旋沙丁胺醇的R-异构体,可与β2受体结合,活化腺苷酸环化酶,减少细胞内钙浓度,引起平滑肌舒张。R异构体的效应是S异构体的2-3个指数倍数。R异构体抑制气道上皮因子,化学介质,NO的产生, 抑制超氧化物和过氧化物酶的产生。
2.长效β2受体激动剂 (LABA) 具有高亲和力,其作用机制:刺激跨膜β2受体,导致GS蛋白的α亚单位分离,活化腺苷酸环化酶,细胞内CAMP增加,介导生物学效应和治疗效应。药物有氟莫特罗和沙美特罗,两药作用比较如下:福莫特罗为中度脂溶性,穿过胞膜储存,与β2受体相互作用,作用持续时间呈浓度相关性。作用迅速,具有选择性,是为全激动剂。沙美特罗为高度脂溶性,通过弥散跨膜,侧链结合到疏水氨基酸的辅助外结点,使得分子头部可以重复与受体活性部位结合和分解,导致作用持续时间延长。作用持久,具有高度选择性,是为部分激动剂。
3.钾通道开放剂  在正常情况下钾通道关闭,当钾通道开放,促进钾外流和细胞超极化,进而阻止电压依赖性钙通道的开放。哮喘AHR的潜在机制包括平滑肌和或气道神经元成分的兴奋性增加,通过增加钾外流,钾通道开放剂可以介导细胞超极化、和对兴奋刺激的反应性下降。目前处于研制的钾通道开放剂有Levcromakalim、SDZ PCO400、Bimakalim、 JTV506 、YM934。动物实验表明可以抑制支气管收缩、粘液过度分泌,降低气道高反应性。
4.肾利钠肽(尿钠素) 1988年分离出来,属于利钠肽家族,由肾小管细胞合成,管腔膜分泌。肾利钠肽刺激细胞内鸟苷酸环化酶,催化GTP转化为cGMP,活化cGMP依赖的蛋白激酶,抑制钠的重吸收,减少细胞内钙离子,导致平滑肌松弛。豚鼠分离的气管研究以及临床研究(2期药物试验)表明, 肾利钠肽可以舒张支气管。
二、激素
1.激素对哮喘的临床效应:提高/正常化肺功能;减少/正常化肺功能昼夜变化;减少/正常化气道高反应性;减少/无哮喘症状;减少/不需要急救药物;减少/无哮喘发作或急性加重;减少/无住院;减少/无致残率、死亡率;提高/正常化生活质量
2.吸入激素的局部副作用有咽痛、口/咽念珠菌病、发音困难/失音;系统性副作用有生长发育受碍;骨质疏松、皮肤变薄、肌肉萎缩;糖尿病;体重增加、脂肪分布异常;肾上腺功能不全;囊后性白内障;高脂血症;心境改变、精神异常;胃溃疡、食管炎。
3.常用的吸入激素有丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德、曲安奈德。口服激素有美卓乐(甲泼尼龙)。
4.就地(局部)活化的激素:环索奈德 作为一种新的、非卤化的吸入激素,环索奈德的前体没有直接活性,只有到达肺内,经过肺的内源性酯酶分解使其具有活性。但随后很快被代谢清除。环索奈德是第一个具有高度的表面作用,很强的抗炎效应,肺部活化,最小系统性副作用,最小(没有)口咽部副作用,不抑制内源性皮质醇的吸入激素。实验表明:对激素受体的相对结合力:地塞米松是100;环索奈德前体是12;活化的环索奈德则增加到1200。
5.软激素 软激素因具有充分的代谢稳定性和高受体结合力可在气道和肺介导抗炎作用,但在系统吸收和分布过程中因特定酯酶而失去活性。代表药物有伊曲奈德,具有较好的气道和肺的选择性,受体亲和力高,耐受性好,失活快,血浆浓度低,无皮质醇抑制,但抗炎效率远低于布地奈德。还有一种药物叫氯替泼诺,其人体代谢研究结果尚未公布。
6.分离激素 分离激素是糖皮质激素受体的配体,较强选择性的抗炎作用,而激素的系统性副作用较少。研究药物有RU24858,可转录抑制AP-1,微弱活化激素反应元件(GRE)的报告基因,抑制IL-1β分泌。
7.吸入激素与吸入LABA 的联合疗法 激素与长效β2受体激动剂的相互作用是激素促进β2受体表达增加;β2受体激动剂促使激素受体转位从细胞质到细胞核增加,受体配对增加,具有激素减少作用,与激素联合使用时具有“相加”作用。目前有氟替卡松/沙美特罗(舒利迭) 和布地奈德/福莫特罗(信必可) 两种复方干粉制剂。临床研究显示联合疗法增强了对中度或重度哮喘的控制,减少中度哮喘者吸入激素的剂量。对轻度持续哮喘者,联合疗法也可用来加强症状的控制。
三、白三烯拮抗剂
1.半胱氨酸白三烯受体拮抗剂 主要有扎鲁司特、孟鲁司特和普仑司特。可抑制早期/晚期支气管收缩反应,降低气道高反应性,抑制炎性细胞(嗜酸、淋巴、嗜碱)聚集,提高哮喘患者肺功能,改善症状积分,减少β2受体激动剂的使用,减少哮喘急性加重,减少吸入激素用量。
2.5-脂氧化酶抑制剂 代表药齐留通(Zileuton)可减少LTB4 、LTC4、LTD4、LTE4 的生成,预防过敏原、腺苷、运动、阿司匹林介导的气道收缩效应,迅速支气管舒张,改善肺功能,减少支气管舒张剂的使用,改善哮喘症状,减少哮喘急性加重,改善生活质量。
四、炎性介质抑制剂和激动剂
1.H1-受体抗组胺药有氯雷他定、氮卓斯汀、西替利嗪等。可减少过敏原介导的早期/晚期气流阻塞,减少激素使用,有助支气管舒张剂的舒张效应,减轻哮喘症状。
2.激肽受体拮抗剂 激肽可刺激气道分泌、参与气道炎症、释放化学趋化物质、血管扩张、血管通透性增加、引起咳嗽、支气管收缩、释放神经介质。激肽分为B1和B2两种受体。 Icatibant(B2受体拮抗剂)可抑制支气管收缩,阻断肥大细胞脱颗粒,抑制炎性细胞聚集。
3.内皮素拮抗剂  内皮素参与哮喘的机制有:增加支气管张力、气道平滑肌增生/气道重塑、粘液高分泌、气道高反应性、炎性细胞浸润等。内皮素受体分为ETA 和ETB两种。现有的处于研究阶段的内皮素拮抗剂有:SB 217242 、TBC 3214、SB 247083、BSF 302146等。临床研究证据尚缺乏。
4.速激肽拮抗剂 速激肽可增加支气管张力,促进气道平滑肌增生/气道重塑,刺激粘液高分泌,促进气道高反应性,促进炎性细胞浸润,导致神经功能失调。速激肽受体分为NK-1、NK-2、NK-3三种。速激肽受体拮抗剂有 SR48,968(NK-2受体)FK244(NK-1/NK-2受体)CP-99,994(NK-1受体)等。动物研究表明,能够有效抑制气管收缩,抑制微血管渗出,降低气道高反应性,抑制炎性细胞浸润。
5.选择iNOS 抑制剂 iNOS产生大量的NO及其NO代谢物(过氧亚硝酸)引发细胞毒性、细胞死亡、血管舒张、血管渗透性增加、粘液生成增加、细胞渗出、气道高反应性、TH2炎性反应、组织损伤。NOS 抑制剂可逆转血管渗出、阻断气道高反应性。选择性iNOS 抑制剂有氨基胍,其动物研究表明可阻止炎性细胞渗出,减轻炎症反应。
五、蛋白酶抑制剂
类胰蛋白酶抑制剂 类胰蛋白酶可分解失活内源性支气管舒张肽,促成组胺诱导的支气管平滑肌收缩,刺激炎性介质释放,促进炎性细胞聚集,提高肥大细胞脱颗粒,促进成纤维细胞、支气管上皮细胞、气道平滑肌细胞分裂,促进IL-8的分泌。类胰蛋白酶抑制剂APC366 动物研究表明可减少炎性细胞渗出。
六、过敏原和IgE治疗
1.过敏原免疫治疗 其机制有:1、改变Th1/Th2平衡, 上调Th1(IFN-γ),下调Th2(IL-4,IL-5),2、提高IgG4水平,与IgE竞争受体,“阻断抗体” 效应,3、减少肥大细胞相关的介质,减少嗜酸细胞聚集和活化。过敏原免疫治疗在IgE调节的过敏性疾病中非常有效。季节性过敏原导致的季节性过敏性鼻炎、季节性哮喘;常年性过敏原导致的常年性鼻炎和哮喘。其治疗方式以注射途径,注射标准化的过敏原为主,还有鼻腔途径、舌下途径。
2.过敏原肽免疫治疗 其机制有包括:1、诱导T细胞无反应(耐受),2、改变T细胞表型,从Th2 到Th1/Th0,3、诱导调节性T细胞群,4、活化诱导细胞死亡。
3.抗IgE治疗 可以降低血清IgE水平,阻断IgE与效应细胞(肥大细胞、嗜碱细胞)上的高亲和力受体相结合。临床研究表明,重组人源化单克隆IgE抗体Omalizumab安全、有效、可降低血清IgE水平,减少IgE受体数目,减少早期和晚期的气道过敏原反应,有助于哮喘控制,减少激素用量。
七、T细胞调节
1.T细胞调节的方法 包括: Th1/Th2表型调节的细胞因子:IL-12、可溶性IL-4受体;免疫调节性细胞因子:IL-10、TGF-β;Th2特异性转录因子:抗GATA-3;T细胞共同刺激:抗CD28、抗CD80、抗CD86、抗CTLA-4-Ig;特异性阻断Th2共同刺激:过敏原免疫治疗、肽免疫治疗;免疫抑制治疗:环孢素A、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、金制剂;CpG寡脱氧核苷酸(CpGODN):抗Th2反应。
2.细胞因子治疗 哮喘发病机制中的细胞因子主要有: 与Th2细胞相关的细胞因子如IL-3、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、GM-CSF;与嗜酸细胞相关的细胞因子如IL-3、IL-5、GM-CSF、eotaxin、ECP、RANTES;与气道重塑相关的细胞因子如PDGF、EGF、FGF、TNF-α、TGF-β。治疗药物有:TNF拮抗剂:可溶性TNF受体、单克隆抗TNF抗体; GM-CSF拮抗剂:单克隆抗GM-CSF抗体;IL-4拮抗剂:可溶性IL-4受体;IL-13拮抗剂:可溶性IL-13受体;IL-5拮抗剂:IL-5生成抑制剂有细胞因子、转录因子、反义单核苷酸;IL-5受体拮抗剂有抗IL-5抗体、可溶性IL-5受体α等。
八、化学受体抑制
CCR3拮抗剂、CXCR2拮抗剂:SB 265610。
九、粘附分子抑制剂
1.整合素VLA-4具有促进白细胞聚集、迁移、活化的作用。目前,整合素VLA-4单克隆抗体\抑制剂有Antegren, BIO-1211, TR-14035, ZD-7349。
2.选择素拮抗剂 选择素具有促进白细胞渗出、聚集、气道早期和晚期反应、气道高反应性的作用。选择素拮抗剂有Cylexin,重组可溶性P选择素糖化蛋白配体-1,TBC1269。
3.ICAM-1和 VCAM-1拮抗剂 ICAM-1和 VCAM-1 可促进炎性细胞渗出、气道上皮损伤、非特异性气道高反应性。研究药物有单克隆抗体、反义分子复合物、可溶性受体等。
十、细胞信号抑制。
1.磷酸二酯酶(PDE)-4 抑制剂 具有抗炎、舒张支气管、调节呼吸系统神经、抑制嗜酸细胞炎症、抑制支气管收缩、抑制微血管渗出、抑制气道高反应性、改善肺功能。
该类药物已经进入临床3期试验。包括:Ariflo(SB 207499)、Arofylline(LAS-31025)、 Atizoram(CP-80633)、BAY-19-8004、CC-3052、CDC-801、 LAS-33774、SCH-351591、SH-636等。副作用主要是胃肠道反应、头痛等。
2.T细胞转录治疗  转录因子在哮喘中的作用有转录因子调节哮喘的气道炎症的严重程度;调节Th1/Th2分化;调节抗哮喘药物的治疗反应。 转录因子激动剂:如PPAR-γ激动剂,转录因子抑制剂:如NF-κB抑制剂、STATA6 抑制剂、MAPK抑制剂。
十一、基因治疗
1.反义寡核苷酸(ASON) ASON与靶mRNA通过碱基配对结合形成ASON-mRNA复合物,或干扰RNA的组装,导致功能改变,或激活RNase H诱导RNA降解,从而抑制其编码的蛋白的合成。呼吸性反义寡核苷酸(RASONs)可直接吸入肺部。如EPI-2010 作用于腺苷受体A1,可降低支气管收缩,减轻气道炎症及气道损伤,缓解严重的哮喘,控制哮喘的急性发作。
2.核酶治疗 以序列特异的方式清除目标RNA。
3.基因治疗 载体介导的基因转染治疗,包括基因转染过度表达细胞因子(IL-12, IFNγ );基因转染过度表达GR和I-κB和基因转染抗TGF-β。
气道炎症是哮喘的一个主要特征,为了达到哮喘控制,需要采用有效的治疗来针对气道炎症。对于ICS治疗反应不佳的患者可采用其它的抗炎治疗方法,但是ICS在气道抗炎治疗中仍起着核心作用。对于大多数患者而言,目前在临床上推荐ICS联合一种LABA或白三烯调节剂作为有效的治疗选择方法。处于实验或临床研究中的许多药物在针对细胞因子、炎性细胞或炎性机制方面已显示出新的治疗希望,并可能在未来的临床中得到应用。

    评论新闻

    用户名: 密码: 注册
    评论

    本文作者

      周新
      上海交通大学附属上海市第一人民医院(原:上海市红十字会医院)