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抗胆碱能药物治疗COPD:现状及前景

来源 作者 添加时间 2012/1/17 点击次数 7770

    慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以不完全可逆的气流受限为特征的慢性疾病,气流受限常呈进行性发展,与有害颗粒或气体所致肺部异常炎症反应有关。
    COPD 由于患病率及死亡率高而受到世界各国的重视。我国国家“十五”课题最新统计数据显示,我国40 岁以上人口中COPD患病率为8%。据此估计全国有4000万例COPD患者,死亡100万例/年,致残500~1000万例/年。COPD居我国疾病负担的首位。
    早在三四百年前,人类已经观察到抗胆碱能药物具有明显缓解喘息的作用,并开始应用抗胆碱能药治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿等呼吸系统疾病,且取得了一定的疗效。抗胆碱药应用的历史要长于肾上腺素应用历史。
    近十余年来,随着对COPD病理生理机制的进一步了解,我们对该类药物有了新认识。新型的抗胆碱能药物临床药理作用显著而全身副作用少。新颖的吸入装置和雾化吸入器有了长足发展。所以目前抗胆碱能药物已广泛用于 COPD的临床治疗。
    近年来,选择性抗胆碱能药物的问世将COPD的临床治疗又向前推进了一大步。

 机制
    抗胆碱能药物与内源性胆碱竞争性结合受体而发挥疗效。目前已确定5种胆碱能受体亚型(M1、M2、M3、M4和M5),其中M1、M2和M3受体存在于人肺脏中。
    肺副交感神经通路中各型M受体主要作用为:M1受体在副交感神经节中,促进胆碱能神经递质通过;M2受体在节后神经内,通过负反馈作用抑制乙酰胆碱进一步释放;M3受体主要存在于气道平滑肌中,与乙酰胆碱结合后引起气道收缩。
    不同亚型的M受体对乙酰胆碱的亲和力随年龄增长而发生改变,但亲和力高低的顺序是固定的,即M3>M1>M2。

气道扩张
     选择性抗胆碱能药物能选择性结合M1和M3受体,疗效明显优于非选择性药物。
    噻托溴铵是一种新型、强力和长效的选择性M1、M3胆碱能受体拮抗剂,能持久、有效地拮抗支气管收缩。其长半衰期使其可每日仅使用1次,比溴化异丙托溴铵每日3~4次用药更方便。其疗效持久,可改善患者夜间的支气管收缩症状。
    噻托溴铵具有同溴化异丙托溴铵相同的季铵结构,不易被胃肠道吸收,全身副作用小。与溴化异丙托溴铵相比,噻托溴铵同M1和M3受体的解离时间明显延长,所以对M1、M3受体的选择性更好。噻托溴铵与M3受体结合时间显著长于M2受体,具有选择性拮抗M3受体的功能,所以比以往各种同类药物(包括溴化异丙托溴铵)疗效更显著,作用时间更长。
    研究证明,在COPD急性加重期,吸入β2受体激动剂或胆碱能受体拮抗剂疗效等同,优于其他支气管扩张剂如茶碱类和拟交感神经类药物。二者联合应用时疗效可叠加。同时,由于吸入型胆碱能受体拮抗剂副作用较小,所以COPD急性加重期患者应首选胆碱能受体拮抗剂,必要时加β2受体激动剂。

抗炎症
    乙酰胆碱通过M3受体介导,可刺激肺泡巨噬细胞释放炎症细胞趋化物质。通过对牛支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞进行培养研究,研究者发现乙酰胆碱可刺激巨噬细胞释放中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞趋化活性物质。这种作用依赖于激活低分子量脂氧化酶衍生物,且呈时间和剂量依赖性。乙酰胆碱还可刺激人气道上皮细胞释放羟基花生四烯酸,加重气道炎症。因此抗胆碱药物不仅可舒张气道平滑肌,还具有一定的抗炎作用。

    改善胆碱能系统夜间亢进
    COPD患者中约10%~15%合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征,这一比例远高于正常人,尤其好发于快速眼动(REM)期。该并发症进一步加重低氧和二氧化碳潴留,对紫肿型患者的影响大于粉喘型患者。
    多种因素可能参与COPD患者的睡眠呼吸暂停综合征,如呼吸中枢反应性降低、气道收缩性增强、化学感受器敏感性下降和通气-血流比例失调等。
    胆碱能神经系统夜间兴奋性增高可能部分解释该合并症,并可能与COPD患者动脉血氧浓度下降和睡眠紊乱有关。
    研究表明,噻托溴铵可显著缓解患者的夜间低氧血症,改善睡眠质量。因为其血脑屏障通透性低,所以不易激动睡眠中枢。其疗效较强而持久,有助于提高患者的生活质量。

疗效

    改善肺功能
     现有资料表明,长期应用噻托溴铵可改善COPD患者的肺通气功能,临床表现为一秒钟用力呼气容积(FEV1)的峰值、谷值和平均值明显升高。FEV1谷值上升具有重要临床意义,意味着噻托溴铵的支气管扩张作用持续存在。
    此外,噻托溴铵还可以明显改善患者的肺活量和深吸气量,这与接受噻托溴铵治疗后COPD患者的气体陷闭减轻有关。

    增加运动耐量
    重症COPD患者的一个重要临床特点是对运动缺乏耐受性,运动水平不断下降,运动时间进行性缩减。
    经噻托溴铵治疗后,患者静息和运动时肺部过度充气的程度减轻、呼吸困难症状缓解、运动耐量增加,噻托溴铵可使患者的运动耐量增加20%以上,还能减少患者在运动时发生喘息的次数并增加运动能力。

    改善症状和生活质量
    经噻托溴铵治疗,患者临床症状明显改善、住院次数减少、住院时间缩短,呼吸困难评分指数呈进一步改善趋势。

    生活质量包括患者的总体健康状态、对治疗的反应和疾病对其生活的影响等各方面。
    目前在COPD患者中最常用的生活质量评估方法是圣乔治呼吸问卷(SGRQ)。SGRQ显示,COPD患者经噻托溴铵治疗后生活质量显著改善。
    2008年10月5日,在德国柏林召开的欧洲呼吸学会(ERS)年会上,“探索噻托溴铵潜在的长期疗效(UPLIFT 上标R)”研究结果获公布。
    该研究显示,虽然FEV1年下降率未改变,但噻托溴铵持续4年治疗可有效改善COPD患者的肺功能,改善生活质量和提高患者生存率。研究同时证实噻托溴铵具有良好的安全性。
    UPLIFT研究是迄今规模最大的COPD临床药物研究之一,在COPD临床药物治疗研究史上具有重大意义。
    本研究证实噻托溴铵显著延缓首次病情恶化的发生时间(平均延缓4.1个月),显著减少每年COPD急性加重次数。与对照组相比,噻托溴铵显著降低病情急性加重住院风险。SGRQ提示噻托溴铵能显著改善患者的健康相关生活质量,且这种改善在4年研究期间始终存在。研究期内噻托溴铵组患者肺功能显著优于安慰剂组,死亡风险显著下降16%。值得注意的是,噻托溴铵能显著降低呼吸道和心脏合并症的发生率,具有良好的临床安全性。

展望
    COPD是一种进行性加重的气流受限性疾病,气流受限导致患者呼气期间气体过度滞留肺中,引起患者运动耐量下降。因此,支气管扩张剂已被视为COPD治疗的基础。
    抗胆碱能药物和β2受体激动剂可联合组成便于临床应用的制剂,并使两类药物的支气管扩张效应叠加。最新COPD治疗指南强调,联合应用支气管扩张剂比单独使用更有效,能更显著地缓解临床症状、改善肺功能和减少不良反应的发生。目前一种选择性抗胆碱能药物与一种β2受体激动剂的新型联合吸入型药物正在研发中。
    长效吸入型支气管扩张剂是目前治疗COPD的主要手段,因此改进和开发新型支气管扩张剂是改善COPD治疗的合理途径。每日使用一次的长效吸入型抗胆碱能药物噻托溴铵已成为COPD治疗的重要进展,另外几种长效吸入型抗胆碱能药物如阿地溴铵(aclidinium bromide)和格隆溴铵(glycopyrrolate)正在研发过程中。

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