客观地说，目前临床医生对纤维化性肺疾病仍知之甚少：病因和发病机制不清楚；在诊断和判断病情、预后方面仍存在很多困惑；重要的是，至今未找到确定有效且不良反应小的治疗药物。然而，这并不等于临床和科研工作毫无建树。事实上，自首次报道间质性肺疾病至今的近 80 年内，经过大量艰苦而细致的工作，人们对这类疾病的认识已取得长足进展，积累了有价值的循证医学证据。

【分类】从单一病理标准到兼顾临床与病理特征

1935年，Hamman和Rich首次报道以呼吸困难进行性加重为主要表现的病例，人们一直认为这是首次报道的寻常型间质性肺炎/特发性肺纤维化（IPF）。而目前看来，由于其病理改变主要为弥漫性肺泡损伤，诊断为急性间质性肺炎似乎更加合理。间质性肺疾病涵盖至少 200 多种累及肺间质的疾病，随着对这类疾病认识的加深，新病种被不断发现和定义，疾病命名和分类也在不断调整。

按照有无病因可查，可将这类疾病大体分为特发性和继发性肺间质纤维化，其中特发性间质性肺炎（IIP）是病因不明的那间质性肺疾病的重要组成部分。1969年，Liebow等将IIP分类为寻常型间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎、巨细胞性间质性肺炎和闭塞性细支气管炎间质性 肺 炎。1998 年，Katzenstein和 Myers 将分类调整为寻常型间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、闭塞性细支气管炎性间质性肺炎、急性间质性肺炎和非特异性间质性肺炎。值得注意的是，这两种分类都是病理诊断，而非临床诊断。

2002年，美国胸科学会、欧洲呼吸学会首次发表“专家共识”，将IIP分类调整为特发性肺纤维化（病理改变为寻常型间质性肺炎）、脱屑性间质性肺炎、闭塞性细支气管炎性间质性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎、急性间质性肺炎（病理改变为弥漫性肺泡损伤）和非特异性间质性肺炎，首次区分临床和病理诊断。

2013年9月，《美国呼吸与危重症医学杂志》发表IIP最新分类：主要的特发性间质性肺炎、少见的特发性间质性肺炎和未分类的特发性间质性肺炎。主要的特发性间质性肺炎被进一步分为三类：（1）慢性纤维化性间质性肺炎，包括 IPF 和特发性非特异性间质性肺炎；（2）吸烟相关性间质性肺炎，包括闭塞性细支气管炎并肩质性肺炎和脱屑性间质性肺炎；（3）急性或亚急性间质性肺炎，包括隐源性机化性肺炎和急性间质性肺炎。少见的特发性间质性肺炎包含特发性淋巴细胞性间质性肺炎、特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症以及一些临床未能命名的病理改变。

【机制】肺泡上皮损伤和异常修复为关键环节

目前IPF的病因和确切发病机制仍未明确。由于慢性炎症模型可导致纤维化，因此既往认为炎症是这类疾病的主要发病机制，然而抗炎治疗并未取得预期疗效。目前认为，肺泡上皮细胞损伤和异常修复是导致肺纤维化的主要机制。损伤发生后，修复过程中不能完成正常的再上皮化过程，进而导致肺泡-毛细血管损伤。这一过程诱发细胞因子产生，成纤维细胞表面表达细胞因子受体，在细胞因子作用下聚集到损伤部位并增殖。

肌成纤维细胞是一类兼具成纤维细胞和平滑肌细胞特征的细胞，来源仍不清楚，有可能是循环中聚集而来的成纤维细胞和（或）肺泡上皮细胞。这类细胞产生过量的胶原等细胞外基质在肺纤维化过程中起重要作用。造成肺脏损伤的原因目前尚不清楚，病毒、自身抗体、化学物质吸入、药物、酸性 / 非酸性胃食管反流物等有可能是主要原因，氧化 - 抗氧化失衡在肺脏损伤发生过程中的作用也有大量文献支持。

家族性IPF约占IPF患者的5%，研究指出，这是一种常染色体显性遗传疾病，提示该病与基因突变有关。然而，目前对绝大多数的IPF患者的研究显示，尚未确定哪些基因异常与 IPF 发病相关。

【诊断】严格掌握筛查适应证 鉴别诱因

间质性肺疾病诊断需要临床、影像学和病理学家共同努力才能达成，而且应掌握肺活检适应证。不同间质性疾病可能导致相似的病理表现，一个患者的不同肺叶也可能具有不同病理表现。例如，当一个患者病理表现为非特异性间质性肺炎或机化性肺炎时，临床医生应寻找潜在病因，包括过敏性肺炎、胶原血管病或有药物暴露因素等，以进一步明确诊断。

2011年发表的IPF诊治指南明确指出，影像学确诊的病例无需行肺活检即可诊断。但诊断IIP还需排除已知诱因，如职业因素、吸入因素、胶原血管病和药物等。生物标志物对IIP的诊断意义尚未得到公认，有研究指出，某些生物标志物对鉴别IPF与非 IPF 有一定价值。Ohnishi和Casoni等发现，IPF患者血清肺表面活性物质相关蛋白A、肺表面活性物质相关蛋白D和DNA水平较非IPF患者更高。小样本研究显示，肺表面活性物质相关蛋白A、肺表面活性物质相关蛋白D、KL-6、肺活化趋化因子、基质金属蛋白酶7水平升高与肺功能下降有一定相关性，提示患者预后不佳。然而，真正将生物标志物广泛应用于临床实践，仍需大量研究寻找更有价值和特异性指标并证实其实用意义。

【治疗】方法有限 新药研发初现希望

2011年发布的IPF诊治指南指出，目前尚无肯定有效的IPF治疗药物，对症治疗、吸氧、康复锻炼、防治并发症是可用的策略。近2年新发表关于IPF治疗的Meta分析多集中于吡啡尼酮的疗效。该药可减缓肺功能下降、提高生存率并且有较好的耐受性，成为目前治疗 IPF的最有临床前景药物之一。对于非IPF的那间质性肺疾病，激素、免疫抑制剂仍是主要治疗药物，监测、防治药物不良反应需贯穿于整个随诊过程。相比，继发性纤维化性肺疾病则更需注重病因治疗。

急性加重 关注影像学和分子病理学改变

作为一种慢性间质性肺炎，IPF起病隐匿、病情逐渐加重，也可表现为急性加重。有研究指出，IPF患者1年、3年急性加重发生率为14.2%和20.7%，65~70 岁男性 IPF 患者更易出现急性加重。IPF 急性加重临床表现包括呼吸困难、咳嗽迅速恶化、低热、气体交换指标明显下降，影像学提示新的渗出性改变。几乎所有IPF急性加重患者的肺泡灌洗液检查均主要表现为中性粒细胞升高。诊断基于 IPF 患者在30 d内出现不明原因病情加重，结合影像学表现并且除外肺部感染、心功能不全、肺栓塞或药物因素诱发的急性肺损伤等。

IPF 急性加重病理表现为寻常型间质性肺炎基础上出现弥漫性肺泡损伤，部分患者同时出现机化性肺炎改变，这与急性呼吸窘迫综合征和急性间质性肺炎有相似之处，需仔细鉴别。如 IPF急性加重患者循环纤维细胞数在急性加重期明显升高，而急性呼吸窘迫综合征与健康对照或稳定期 IPF 患者无明显差异。一些与肺泡Ⅱ型上皮细胞受损和（或）增殖、血管内皮细胞损伤及胶原沉着相关的生物标志物在IPF急性加重患者明显升高，提示与肺泡上皮损伤和异常修复有关。

急性加重同样可以发生在非IPF的那间质性肺疾病患者，如非特异性间质性肺炎和胶原血管病合并肺间质纤维化，其临床、影像学和病理表现与 IPF 急性加重相似，且预后差。机械通气对这类患者的治疗意义一般，有研究者指出，除非拟在短期内进行肺移植手术，不建给予有创机械通气治疗。

目前，间质性肺疾病急性加重尚无肯定有效的药物治疗方案，激素和免疫抑制剂的疗效有限。在临床实践中给予肺间质纤维化急性加重患者较大量激素冲击治疗，确有小部分患者获得一定程度的临床缓解，但是哪些患者可能在治疗之初有效往往不得而知，对于无效者应尽快减量或停用激素以免造成不必要的药物不良反应。目前来说，肺移植仍然是唯一肯定有效的治疗措施，但在临床实施较困难。

伴发疾病 鉴别警示征象 应早识别早治疗

1979年至今，多项研究发现，IPF患者胃食管反流发生率较正常人高，甚至高于哮喘患者。胶原血管病合并肺间质纤维化患者的胃食管反流发生率也明显增加。而大多数 IPF 合并酸性反流患者并未表现出典型的烧心等症状，肺功能指标也未见明显差异。一项纳入 40 例系统性硬化症患者的前瞻性研究发现，合并肺部病变患者的酸性或非酸性反流发生率明显升高，反流程度与肺高分辨率 CT 所示纤维瘢痕程度，尤其是小叶中心纤维化有一定相关性。由于正常人群的胃食管反流发生率为10%~20%，24 h反流事件发生率不超过 50 次者均为正常，而纤维化性肺疾病降低肺脏顺应性且增加胸膜腔负压，有可能诱发并加重胃内容物反流，因此很难确认胃食管反流与肺纤维化的因果关系。由于症状不典型，临床常常忽视胃食管反流诊断。

当间质性肺疾病患者以慢性咳嗽为主要表现时，提示可能合并胃食管反流，应考虑给予相应治疗。伴反酸、烧心症状的患者首选抑酸剂，无上述症状者首选胃动力药。IPF患者普遍存在阻塞性睡眠呼吸暂停，并且呼吸暂停低通气指数与体质指数呈正相关，与肺功能指标呈负相关，提示尽早治疗阻塞性睡眠呼吸暂停将有利于改善患者生活质量和预后。

IPF相关肺动脉高压的发病机制复杂，尚未完全清楚。肺动脉高压水平与肺纤维化进展程度相关即继发性肺动脉高压患者，考虑肺动脉高压是由于血管床破坏减少及慢性缺氧性血管收缩所致；肺动脉高压的严重程度与肺纤维化程度并不相称即不相称肺动脉高压患者，细胞分子介质、促血管增生-抑血管增生介质平衡失调及间歇性低氧血症可能起重要作用。IPF合并动脉高压患者的病死率明显增加。