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支气管扩张症的肺微生物组学

来源 作者 徐金富 杨加伟 添加时间 2014/6/23 点击次数 6457

     由于肺部无菌取样困难和传统培养技术的局限,长久以来人们认为肺部是无菌的,但是随着支气管镜的广泛应用,以及人们对口腔、肠道等身体其他部位的微生物引起的炎症和免疫反应的研究,越来越多的证据证明肺部存在着大量的微生物。近年来,随着分子生物学的发展,rRNA基因扩增,LH-PCR分析,焦磷酸测序等各种检测方法的出现,使人们对肺微生物群有了进一步的研究和认识。但是肺微生物组学仍是一个相对较新的领域,许多问题还有待解决。本文综述了近年来关于肺微生物组学与支扩的研究,希望能为临床和科研带来帮助。

非囊性纤维化支气管扩张症患者的微生物和微生物组学

支气管扩张是气道慢性炎症反复发作,气管壁结构受损,导致支气管不可逆的扩张,呼吸道感染在支扩中是突出的,传统的培养方法检测支扩呼吸道样本,流感嗜血杆菌,铜绿假单胞菌,肺炎链球菌等是常见的致病菌[1]。近年来,人们对支扩的免疫机制和支扩的微生物感染以及微生物群落在支扩加重恶化期的作用进行了深入的研究。

流行病学调查研究发现人类T细胞病毒Ⅰ型有增加支扩发生和加重恶化的风险[2],基因研究发现支扩的发病与HLA-DRB1 0101/ HLA-DQB1 0501有关[3]。最近研究发现支扩与自身免疫性疾病相关,尤其肠道炎症性疾病。溃疡性结肠炎结肠切除后会发生支扩表明肠道菌群破坏会对免疫系统产生影响,导致肺部炎症控制的改变[4]。大量证据表明改变宿主微生物生态对免疫系统产生深刻的影响。包括破坏Th1/Th2细胞平衡,Th17细胞的发展和促进NK细胞的活化,导致炎症反应,免疫损伤以及随之而来的对疾病敏感性的增加。微生物的改变导致NK细胞的活化在支扩的发生发展中发挥着重要的作用[45]

另外,Michael[6]等对临床稳定期的支扩患者和接受抗菌治疗前后的急性感染加重的支扩患者的痰标本采用严格的厌氧培养和焦磷酸测序分析,发现支扩患者的肺部存在复杂的微生物群落,在大多数样本中检测到了普氏菌属(prevotella),韦永氏球菌属(veillonella)等厌氧菌群,并且不同临床状态(稳定期,加重期,加重治疗后)微生物组成相似,微生物群落多样性无明显差异。改变微生物的组成不会引起支扩的加重。然而,这些都是针对整个肺部微生物群落的分析,或许某单一微生物的改变在支扩的发生发展中有着潜在的作用。针对单一微生物与肺部疾病严重性和疾病进展之间的关系有待进一步的研究,以期进行抗生素的靶向治疗,尤其在支扩急性加重期,从而增强临床疗效,改善病人的预后。

肺囊性纤维化中的微生物组学研究

肺囊性纤维化(CF),是一种具有家族常染色体隐性遗传的先天性疾病,在北美白人中常见。有关CF的研究结果对我国支气管扩张患者研究具有启示作用。CF患者遭受着反复的细菌感染,主要的致病菌有伯克霍尔德菌,嗜麦芽窄食单胞菌,流感嗜血杆菌,金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌,其中铜绿假单胞菌引起的炎症反应最强烈[78]。然而通过对CF患者样本 rRNA基因PCR序列用LH-PCRT-RFLP分析表明CF患者肺部存在广泛多样的细菌种群。其中有兼性和专性厌氧菌,如普氏菌属,韦永氏球菌属,米勒链球菌(Streptococcus milleri),其中来自米勒链球菌属的无色菌(Achromobacter,寡单胞菌(Stenotrophomonas)和链球菌(streptococci)被报道在CF患者加重期的起始阶段发挥着作用[9]。还有口腔微生物如脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis),纤毛菌样菌属(Leptotrichia-like sp)和肠源性细菌,如默氏枸橼酸杆菌(C.murliniae,F.gonidoformans[1011]。近来研究表明CF患者肺部微生物群落是动态变化的,在一项对不同年龄阶段的CF患者的研究中发现细菌多样性的下降与年龄的增加和肺功能的下降有关[12]。之前,Klepac-Ceraj[13]和同事曾报道细菌群落的动态变化随着跨膜调节因子基因(CFTR)的突变而发生。然而在对126个痰样本的纵向研究表明,细菌多样性的下降不总是与年龄增加相关,依赖CFTR基因表型,也与疾病的严重性和抗菌药的使用相关[14]。加重期抗菌药的治疗可以使许多种类的细菌的密度下降,这个效应是短暂的,细菌的密度和多样性会很快恢复。然而细菌群落结构的恢复在肺部疾病的进展阶段是否仍然存在还有待确定。

关于未来微生物组学研究展望

微生物组学研究必将为未来疾病的预防与控制提供全新的手段,2010年加拿大政府前瞻性地宣布资助有关微生物组学的一揽子意义深远的项目,其中有关肺部微生物组学占据7项中的两项。目前,人们对肺微生物的研究虽有很大进展,但仍存在较大争议,未来仍有严峻的挑战。未来肺微生物组学的研究应主要在以下几个方面:(1)改善样本收集的方法,避免环境混杂因素,上呼吸道混杂因素和肺部其他混杂因素的干扰,以期确定肺部是否存在固有的,独特的微生物群体,以及它们与肺部疾病进展的关系。(2)研究口腔微生物,肺部微生物和肠道微生物之间的关系,尤其是免疫调节间的关系,确定口腔、肠道微生物在支气管扩张的发生发展中的作用。

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