关注官方微信
微信号:CMA-CTS

甲壳素酶样蛋白在哮喘发病中的研究进展

来源 上海长征医院呼吸内科 作者 唐昊 添加时间 2014/7/23 点击次数 5927

    甲壳素(Chitin)是一种N-乙酰葡萄糖胺的聚合物,是自然界中含量仅次于纤维素的多糖,其主要存在于真菌的细胞壁、节肢类动物(如蟹、虾、昆虫等)的外骨骼、线虫类寄生虫的微丝蚴鞘、以及许多昆虫的消化道上皮中。甲壳素为这些生物提供了防御外界不利条件的保护壳,缺少了这种保护壳常常会导致生物的死亡。

    甲壳素的合成和分解代谢是通过甲壳素合成酶(Chitin Synthase)介导的生物合成以及甲壳素酶(Chitinases)介导的降解来进行调节的。虽然哺乳动物体内没有甲壳素,但却含有编码甲壳素酶的基因,并能够表达相应的甲壳素酶,许多研究者认为这是人类等哺乳动物为抵御含有甲壳素的微生物入侵所产生的,属于天然免疫反应的范畴。目前的研究发现,人类含有一组编码甲壳素酶以及甲壳素酶样蛋白的基因家族,其编码的成员包括酸性哺乳动物甲壳素酶(AMCase)、壳三糖苷酶(chitotriosidase)、输卵管素(oviductin)、YKL-40以及YKL-39这五种蛋白。其中,AMCase与壳三糖苷酶属于真性甲壳素酶,可以直接降解甲壳素,而YKL-40YKL-39以及oviductin属于甲壳素酶样蛋白(Chitinase-like Protein),它们与真性甲壳素酶具有高度的同源性,但是却不具有甲壳素酶的活性,不能降解甲壳素。

    甲壳素酶以及甲壳素酶样蛋白与哮喘的相关性近年来得到很多研究者的关注,Elias的研究小组最早证实了AMCase与哮喘的密切关系,它们的研究发现在卵蛋白致敏的哮喘模型小鼠体内,AMCasemRNA以及蛋白水平均明显升高,并证实其是由IL-13介导的Th2特异性途径所诱导的,从而认为AMCase是哮喘发病过程中的一个重要介质[1]YKL-40又叫做人软骨糖蛋白39Human Cartilage glycoprotein-39,HCgp39)或者Chitinase-3-like-1CHI3L1),属于人类甲壳素酶蛋白家族成员,其可以与甲壳素结合,但没有甲壳素酶的活性,不能降解甲壳素。由于其N端氨基酸分别是酪氨酸(Y)、赖氨酸(K)和亮氨酸(L),并且其分子量为40KD,故命名为YKL-40。人体内表达YKL-40的细胞有中性粒细胞、巨噬细胞、软骨细胞、滑膜细胞、血管平滑肌细胞、肝星状细胞、乳房上皮细胞等。既往的研究表明,YKL-40在炎症、组织重构、组织纤维化以及实体肿瘤的发生中发挥一定的作用,其中与炎症的关系尤为密切,在炎症部位,YKL-40主要是由中性粒细胞以及巨噬细胞分泌[2],可能是直接作为趋化物,或者通过诱导其他趋化因子的产生,从而吸引炎症细胞到达相应部位[3]。有研究显示,在Th2型炎症反应中,YKL-40的表达水平明显升高,提示YKL-40Th2型炎症密切相关[4]。此外,YKL-40可以通过调节基质细胞的增殖和分化,在组织重构过程中发挥重要作用[5]。支气管哮喘的本质是由多种炎症细胞、免疫细胞参与的慢性Th2型气道炎症,气道重构是其重要的病理特征。由于YKL-40Th2型炎症反应以及组织重构过程中均发挥着重要作用,其与哮喘发病之间的关系自然引起了人们的关注。

    YKL-40与哮喘的相关性是在2007年底由Chupp研究小组首次通过临床研究加以证实的[6],他们发现,哮喘患者气道局部的YKL-40表达水平显著上调;血清中的YKL-40水平明显高于正常人,而且与哮喘的严重程度、气道上皮下基底膜的厚度呈正相关,与肺功能呈负相关,提示血清中YKL-40水平是哮喘的一个生物学指标,并且可能参与了哮喘的发病机制。Kuepper等人于2008年发表的一项研究成果表明,哮喘患者在过敏原激发后,无论是血清中的YKL-40水平还是支气管肺泡灌洗液中的YKL-40浓度,均较激发前有显著的升高[7]。这两项研究均显示了血清中升高的YKL-40水平可以反映哮喘患者肺部持续存在的慢性炎症反应,提示YKL-40与哮喘密切相关,可能参与了哮喘或者哮喘重要事件(如急性发作)的发病过程。

    第二军医大学长征医院唐昊研究小组也通过临床研究证实,哮喘急性发作患者血清中的YKL-40水平显著高于哮喘稳定期患者,并且与外周血嗜酸粒细胞比例、血清IgE水平呈正相关,与肺功能呈负相关。这些证据显示,YKL-40在哮喘急性发作时表达会进一步增加,与这一哮喘的重要事件密切相关,相关的研究发表在Eur Resp J [8]。随后,研究小组在体外实验中发现,YKL-40蛋白可以剂量和时间依赖的方式诱导人支气管上皮细胞表达和分泌细胞因子IL-8,并阐明了诱导表达的途径是通过NF-κBJNK/ERK信号通路进行的,而诱导表达的IL-8可以进一步引起支气管平滑肌细胞(BSM)的增殖和迁移,并以剂量依赖方式促进平滑肌细胞释放RANTESEotaxinIL-6,这部分成果发表于J Immunol [9]。而几乎在同一时期,法国的学者Bara也通过研究证实,YKL-40蛋白可以通过PAR-2依赖的方式促进平滑肌细胞的增殖和迁移[10]。这两项研究将YKL-40蛋白在哮喘发病中的作用与气道重构研究紧密联系起来。下一步,无论是从影像学亦或是病理学的角度证实YKL-40水平与哮喘患者气道壁的厚度或者气道上皮下基底膜厚度具有密切的相关性或许是YKL-40参与气道重构研究的方向,而在体外研究方面,上皮间质转化(EMT)或许也是YKL-40与哮喘气道重构研究的一个方向。

参考文献

Zhu Z, Zheng T, Homer RJ, et al. Acidic mammalian chitinase in asthmatic Th2 inflammation and IL-13 pathway activation. Science, 2004; 304 (5677): 1678-82.

Moffatt MF, Cookson WO. Asthma and Chitinases. N Engl J Med, 2008; 358 (16): 1725-26.

Elias JA, Homer RJ, Hamid Q, Lee CG. Chitinases and chitinase-like proteins in T(H)2 inflammation and asthma. J Allergy Clin Immunol, 2005; 116 (3): 497-500.

Lee CG, Homer RJ, Lee GR, Flavell RA, Elias JA. Generation and use of breast regression protein (BRP)-39 null mice to define the role(s) of BRP-39 in Th2 inflammation and IL-13-induced inflammation and remodeling. Am J Respir Crit Care Med, 2007; 175: A253. abstract.

Ling H, Recklies AD. The chitinase 3-like protein human cartilage glycoprotein 39 inhibits cellular responses to the inflammatory cytokines interleukin-1 and tumor necrosis factor-alpha. Biochem J, 2004; 380 (Pt3): 651-9.

Chupp GL, Lee CG, Jarjour N, Shim YM, Holm CT, He S, Dziura JD, Reed J, Coyle AJ, Kiener P, Cullen M, Grandsaigne M, Dombret MC, Aubier M, Pretolani M, Elias JA. A chitinase-like protein in the lung and circulation of patients with severe asthma. N Engl J Med, 2007; 357 (20): 2016-27.

Kuepper M, Bratke K, Virchow JC. Chitinase-like Protein and Asthma. N Engl J Med, 2008; 358 (10): 1073-5.

Tang H, Fang Z, Sun Y, Li B, Shi Z, Chen J, Zhang T, Xiu Q. YKL-40 in asthmatic patients and its correlations with exacerbation, eosinophils and immunoglobulin E. Eur Respir J, 2010;35(4):757-60.

Tang H, Sun Y, Shi Z, Huang H, Fang Z, Chen J, Xiu Q, Li B. YKL-40 induces IL-8 expression from bronchial epithelium via MAPK (JNK, ERK) and NF-κB pathways, causing bronchial smooth muscle proliferation and migration. J Immunol 2013;190(1):438-46.

Bara I, Ozier A, Girodet PO, et al. Role of YKL-40 in bronchial smooth muscle remodeling in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(7):715-22.

    评论新闻

    用户名: 密码: 注册
    评论