慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以气流受限为特征的疾病，气流受限呈进行性发展，疾病进程多与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。COPD本质上是一种气道炎症性疾病，抗炎治疗是COPD治疗的重要内容。糖皮质激素(Glucocorticoid，GC)是目前最重要、作用最强的抗炎剂，近年来糖皮质激素在COPD患者中的应用日益广泛，但其疗效却不理想，说明在COPD患者中可能存在某种机制，导致糖皮质激素抗炎作用减弱，即糖皮质激素抵抗。

    糖皮质激素抵抗的相关机制包括组蛋白去乙酰化酶2(Histone deacetylase，HDAC2)活性下降、糖皮质激素受体异常、NF-κB激活通路缺乏等，其中HDAC2活性降低是导致糖皮质激素抵抗的主要原因。HDAC2属I型HDAC，只存在于细胞核内，是参与COPD发病的HDAC主要亚型，与组蛋白乙酰化(Histoneacetyltransferase，HAT)共同动态调节炎性基因的激活与转录。HAT催化核心组蛋白分子末端的第5个赖氨酸残基(Lys)乙酰化，使组蛋白带负电荷，与带负电荷的染色质结合疏松，出现DNA解聚效应，从而招募转录因子，促使炎性基因转录；而HDAC则使组蛋白发生去乙酰化，分子与组蛋白的结合变得更紧密，阻断基因转录。研究证实COPD大鼠肺组织上皮细胞及炎性细胞的细胞核中HDAC2的表达和活性降低，其主要机制是氧化应激，氧化应激中产生的超氧化阴离子与硝化应激中产生的一氧化氮结合，产生过氧化亚硝酸盐，或硝化HDAC2上的酪氨酸残基，或激活PI3K/AKT通路，磷酸化HDAC2的丝氨酸残基，导致HDAC2蛋白酶体降解失活，HDAC2的活性降低。HDAC2是GC发挥抗炎作用的中介，HDAC2活性的降低，使GC可以募集到基因表达位点的HDAC2减少，组蛋白乙酰化程度增强，炎症基因表达增多，IL-8、TNF-a等炎症因子释放增多，GC的抗炎效果削弱。因此增强HDAC2活性可能是逆转COPD糖皮质激素抵抗的重要靶点。

    目前增强HDAC2活性的药物相关研究集中在以下两类：大环内酯类抗生素及茶碱。大环类脂类抗生素如红霉素、罗红霉素、阿奇霉素等具有抗菌活性外，还具有明显的抗炎、抗氧化活性，可通过抑制NF-κB、AP-1的活性抑制IL-8的释放和中性粒细胞的活化，还可以减少经香烟烟雾提取物体外诱导的人巨噬细胞产生活性氧。罗红霉素、阿奇霉素可通过抑制PI3K/AKT信号通路保护HDAC2活性。茶碱具有抗炎作用，但机制不同于糖皮质激素。茶碱能直接活化HDACs，使HAT活性共活化物和核组蛋白去乙酰化，抑制炎症基因与炎性蛋白的表达，起到抗炎作用。