肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，发病率与死亡率均居恶性肿瘤首位。非吸烟患者肺癌的发生往往借助癌基因、分子信号的过度活化，如EGFR，KRAS，ALK等是非小细胞肺癌发生发展的重要诱导因素。RET融合基因是近来在非小细胞肺癌中发现的一个新的潜在的癌基因，但目前KIF5B-RET如何激活特定信号传导通路实现细胞转化及致癌作用则还不清楚，机制的不明确使阳性患者的治疗药物选择存在困难。来自浙江大学医学院的研究人员对此进行了研究，该研究成果发表在7月25日的Molecular Cancer （IF 5.397）杂志上。

   浙江大学医学院附属第二医院的王凯教授是这篇论文的通讯作者。王凯教授从事肺癌的临床和转化研究工作多年，专注于在肺癌的早期诊断、靶向治疗以及肺癌发生发展的机制研究。

   王凯团队通过RT-PCR 法筛选浙江省人群非小细胞肺癌的 KIF5B-RET 融合阳性患者（K15;R12）。用基因重组的方法建立稳定表达 KIF5B-RET 融合蛋白的肺癌细胞系，通过生长曲线、平板克隆以及裸鼠成瘤等体内外实验验证该融合激酶的致癌活性。进一步用 western blot、抑制剂实验、免疫共沉淀和激酶活化等实验探索 KIF5B-RET 融合激酶下游相关机制。

   体内和体外实验证实了  KIF5B-RET 融合蛋白显著增强阳性肺癌细胞的增殖能力。进一步的机制研究发现STAT3 信号通路在 KIF5B-RET 诱导的肺癌细胞增殖过程中起重要作用。KIF5B-RET能通过多种途径激活 STAT3 Tyr705 和Ser727两个磷酸化位点，使其活化并形成二聚体入核，作用于 cyclinD1 等靶基因从而调控细胞增殖过程。而相关的多种小分子抑制剂能显著抑制肺癌细胞的克隆形成。

   王凯团队的研究结果揭示了KIF5B-RET融合基因阳性肺癌的可能发病机制，提出多靶点酶抑制剂或是KIF5B-RET-STAT3相关小分子抑制剂能明显抑制肺癌细胞增殖，为KIF5B-RET阳性肺癌患者的治疗提供思路和基础。