慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）已被世界卫生组织（WHO）列为世界第4大致死原因。以指南为依据，根据疗效与风险综合评价结果为患者提供个体化治疗方案，已经成为慢阻肺治疗的热点话题。

新版GOLD指南的启示

美国得克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心Anzueto教授指出，慢阻肺是一种以不完全可逆性气流受限为特征的疾病，气流受限呈进行性，与肺对毒性颗粒或气体的异常炎症反应相关。慢阻肺可防可治，通过医务人员的努力可对患者产生深远影响。

新版慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）指南在慢阻肺诊治进行了重要革新，在第1秒用力呼气容积（FEV1）基础上增加了呼吸困难指数（MRC）和慢阻肺评估测试（CAT）进行症状严重程度评估，并以急性加重次数和急性加重所致住院等进行未来风险评估。上述革新使我们对慢阻肺的认知发生了深刻改变。在治疗方面，全新的慢病管理概念被引入慢阻肺，治疗被划分为症状控制和降低未来风险两部分；前者以改善患者整体健康状况为靶向，后者以预防疾病进展、减少急性加重乃至降低患者死亡率为目标。气道炎症持续性和疾病进展性决定了慢阻肺需终身治疗，因此患者应用的长期治疗药物须同时具备良好的有效性和安全性，支气管扩张剂已成为慢阻肺的基础治疗措施，长期规律应用吸入性长效支气管舒张剂可以有效预防和减轻症状。

长效支气管扩张剂的重要价值

Anzueto教授强调，呼气相气流受限为慢阻肺最基本的病理生理改变，进而可引发过度充气。这两种病理生理改变可导致患者呼吸困难、活动受限以及生活质量下降。在长效支气管扩张剂问世前慢阻肺气流受限曾被认为完全不可逆。2002年发表于《欧洲呼吸杂志》（EurRespir J 2002,19:209-216）的一项研究对长效支气管扩张剂噻托溴铵和短效制剂异丙托溴铵进行了比较。治疗1年后，长效支气管扩张剂组的肺功能显著改善，短效制剂组的FEV1反而较治疗前降低。研究结果提示，慢阻肺的气流受限至少有一部分为可逆性，长效支气管扩张剂则可使该可逆部分最大化缓解。上述现象不仅存在于欧洲患者中，在纳入相当比例亚洲患者的UPLIFT研究中亦可观察到噻托溴铵持续支气管扩张效应。在GOLD对B、C和D组患者的治疗推荐中，支气管扩张剂均处于核心位置，并且可选用单药治疗或联合治疗。

噻托溴铵可与M3受体高选择性结合，从而有效缓解气道平滑肌收缩并扩张支气管。目前，有关噻托溴铵的研究已达到200余项，其中包括纳入6000和17000余例患者的大规模研究。研究终点不仅有肺功能，还包括症状、生活质量、急性加重以及死亡。研究表明，噻托溴铵除改善FEV1之外，另一重要特点是改善肺容积，尤其是功能残气量。TIPHON试验表明，与安慰剂相比，噻托溴铵实现的病理生理改善、呼吸困难症状缓解和运动耐力增强最终转化为总体生活质量的提高。

慢阻肺急性加重不仅表现在患者症状的加重，还体现在其对疾病进程的影响。急性加重可导致患者FEV1年降低率增加和健康状况恶化，频繁急性加重还可导致患者心脑血管疾病患病率升高，因此预防急性加重对于慢阻肺患者具有极其重要的意义。噻托溴铵系列研究显示，慢阻肺急性加重次数、超过一次急性加重患者比率以及首次急性加重时间等预后指标均在应用噻托溴铵后出现改善。首次急性加重的发生时间延长意味着急性加重预防的实现。

Anzueto 教授指出，在UPLIFT研究的亚洲人群中，急性加重的改善可转化为患者下次住院时间的延迟；在整体人群中住院风险降低达 14% [ 危险比（HR）0.86；P=0.0002]。POET 研究对沙美特罗和噻托溴铵进行了为期1年的直接比较，并发现噻托溴铵组慢阻肺急性加重概率较沙美特罗组降低17%（HR 0.83；P<0.001）。INVIGORATE研究对茚达特罗与噻托溴铵进行了比较，结果显示，52周时茚达特罗组中重度急性加重率较噻托溴铵组升高29%。为期2年的双盲、平行INSPIRE 研究共纳入 1323例平均年龄为64岁的慢阻肺患者（平均FEV1预计值39%），并随机给予噻托溴铵或沙美特罗/氟替卡松治疗。结果显示，沙美特罗/氟替卡松和噻托溴铵组的FEV1无差异，每年急性加重频率分别为1.28/年和1.32/年，肺炎发生率分别为8%和4%[危险比（HR）1.94；P=0.008]；沙美特罗/氟替卡松抗生素使用更为频繁，噻托溴铵组的首次急性加重时间延迟。UPLIFT研究为噻托溴铵对慢阻肺患者死亡率的影响提供了答案：依据评估时间不同，噻托溴铵使死亡风险降低11%~16%。

吸入性糖皮质激素的合理应用

Anzueto 教授强调，慢阻肺和哮喘均为慢性气道炎症，但二者的气道炎症类型并不相同。哮喘气道炎症为可逆性，以嗜酸性粒细胞炎症为特征；慢阻肺则为持续进行性炎症，效应细胞主要为中性粒细胞。ICS长期使用带来的肺炎等风险不容忽视，并且在大剂量吸入时尤为显著。慢阻肺患者不能单独使用ICS治疗，需在支气管扩张剂充分治疗的基础上加用 。ICS/LABA适用于FEV1<50%和一次以上急性加重的患者；长期ICS治疗适用于频发急性加重、长效支气管扩张剂未充分控制的重度和极重度慢阻肺患者。观察星荟萃分析显示，稳定期慢阻肺患者停用ICS之后并未出现急性加重风险升高，因此慢阻肺患者具有停用 ICS的可能性。

近期发表的WISDOM研究对此问题进行了详细评价[N Engl J Med 2014,371(14):1285-94]。该研究纳入 FEV1<50%且频繁急性加重的极重度慢阻肺患者，并接受为期4周的噻托溴铵、沙美特罗和丙酸氟替卡松三联治疗，然后以1︰1比例随机分入维持治疗组和ICS逐步停药组。主要终点为随机化12个月内至首次中重度急性加重时间，次要终点为12个月内急性加重次数。结果显示，两组患者的至首次中重度急性加重时间和急性加重次数均无显著差异，在安全性方面两组患者亦基本相似。这提示在应用三联治疗且病情稳定的重度慢阻肺患者中，可在不增加急性加重风险的情况下逐步停用ICS。

哮喘慢阻肺重叠综合征与ICS停用实践

首都医科大学附属北京同仁医院孙永昌教授通过临床病例讲解了哮喘慢阻肺重叠综合征（ACOS）的概念与诊治。1例患者慢性咳嗽、咳痰10年，伴有进行性劳力性呼吸困难，有长期吸烟史，多次肺功能检查均为持续性气流受限，影像学提示肺气肿及肺大疱。患者接触刺激性气体后出现发作性喘息，给予速效支气管扩张剂后症状可缓解。患者伴有过敏性鼻炎。血清总 IgE明显升高，但特异性IgE阴性。综合病史特征及相关检查，将该患者诊断为ACOS。对于此类可能为慢阻肺合并哮喘的患者，GOLD和哮喘全球防治创议（GINA）联合提供了分为5个步骤的分步诊断方法。在治疗方面，ACOS以缓解症状和降低风险为目标；速效β2受体激动剂和速效抗胆碱药可按需使用，长效抗胆碱药和ICS应作为基本治疗规律使用。

孙永昌教授同时介绍了ICS停用的临床实践。该患者慢性咳嗽、咳痰10余年，活动后气促3年。患者肺功能重度减退（FEV127%），每年有两次以上急性加重，属于D 组极重度患者。按照GOLD指南给予患者噻托溴铵、沙美特罗和氟替卡松联合治疗。由于患者有肺结核病史，影像学显示肺部陈旧性结核改变，并于治疗期间出现一次痰涂片抗酸染色可疑阳性，因此于1年前停用沙美特罗和氟替卡松，单用噻托溴铵治疗。停药后患者急性加重情况基本同前，FEV1轻度降低，生活质量无明显变化，提示患者可在较为安全的情况下停用ICS。在临床实践中，如果单独使用支气管扩张剂即可控制症状并减少急性加重，则可考虑停用ICS。近期韩国一项研究显示，长期吸入激素的慢阻肺患者肺结核罹患风险增加。因此，在结核以及慢阻肺高发国家，迫切需要实施前瞻性研究明确长期应用ICS的安全性。

小结

卫计委中日友好医院林江涛教授在总结时指出，慢阻肺是一种常见气道慢性疾病，发病率和致死率均较高，对患者生活质量具有严重负面影响，并且加重了社会经济负担。国内外指南均认为慢阻肺是一种可以预防并且可以治疗的疾病。通过坚持长期维持治疗，特别是实施有效的综合管理之后，慢阻肺患者可明显改善气促症状和生活质量，减少急性加重，从而实现改善疾病预后的远期目标。与会专家在讨论中表示，噻托溴铵为长效胆碱能受体阻滞剂，在改善肺通气功能以及患者生活质量和运动耐力方面具有独特优势，并且可联合不同作用机制的支气管扩张剂改善疗效，因此已被广泛认可为慢阻肺一线维持治疗药物的选择。WISDOM研究进一步表明长效支气管扩张剂可有效改善症状并预防慢阻肺急性加重。