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茶碱和4倍剂量试验成为年度最受关注的哮喘研究

来源 作者 添加时间 2012/1/17 点击次数 4265

 Harold S. Nelson博士在回顾新近开展的哮喘研究时指出,将吸入性糖皮质激素的剂量增加到原来的4倍,对于预防哮喘加重是一个有效的策略。而且,小剂量茶碱可提高类固醇的抗炎效果。

在美国丹佛国家犹太医学研究中心举办的一次有关过敏症与呼吸系统疾病的会议上,Nelson博士称,在一项纳入了403例患者的吸入性糖皮质激素剂量试验中(Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009;180:598-602),对于那些基于清晨肺功能测试发现有哮喘加重早期证据的患者,若将吸入性糖皮质激素的剂量增加到原来的4倍,则需要口服类固醇的相对风险比维持小剂量吸入性类固醇方案不变的患者低57%。
虽然该试验结果没有达到统计学显著性水平,但由于该试验针对这一重要的、之前尚未得以解答的临床问题给出了一个具体的答案,因此Nelson博士仍将其列为去年最受关注的哮喘文献之一。
美国丹佛国家犹太医学研究中心医生兼科罗拉多大学医学教授的Nelson博士指出:“长期以来,我们都教导患者一旦发现有哮喘加重的发作迹象,应将吸入性糖皮质激素的剂量加倍。但两项实施良好的大规模研究表明这种策略是完全无效的。”
Nelson博士认为近期值得关注的其他哮喘文献包括:
*小剂量茶碱可提高类固醇的抗炎效果:在一项以68例吸烟的哮喘患者为研究对象的试验中,茶碱400 mg/d+倍氯米松200 μg/d,治疗4周,肺功能和哮喘症状的改善程度比单药治疗更明显,且差异有统计学意义(Eur. Respir. J. 2009;33:1010-17)。
在这种情况下,使用小剂量茶碱的原因是吸烟会抑制组蛋白去乙酰化酶,后者是一种可介导皮质类固醇治疗应答的酶。而小剂量茶碱可增加组蛋白去乙酰化酶的活性。
小剂量茶碱可用于吸烟的慢性呼吸系统疾病患者的治疗,这一理论在近期开展的另一项试验中也得到了进一步的证实,这项试验纳入了35例因慢性阻塞性肺病(COPD)急性加重而入院的患者。
将患者随机分组,分别接受标准治疗,即住院期间使用支气管扩张剂和全身性类固醇,出院后使用长效β受体激动剂和吸入性糖皮质激素,或标准治疗+茶碱100 mg,一日2次。3个月后随访,茶碱组患者1秒用力呼气量的改善程度比标准治疗组更明显,且差异有统计学意义。而且,茶碱组患者巨噬细胞中组蛋白去乙酰化酶的活性与基线相比增加了3倍以上,痰液中炎性细胞因子水平的下降幅度也更大(Thorax 2009;64:424-9)。
*肿瘤坏死因子(TNF)-α抑制剂治疗重度持续性哮喘:这项试验将309例患者随机分组,分别接受戈利木单抗(golimumab,商品名Simponi) 3种剂量之一或安慰剂。该试验原本计划开展1年,但由于8例接受了戈利木单抗的患者出现了癌症,包括5例大剂量组患者,于是提前终止了试验。戈利木单抗组还有1例患者因感染而死亡。安慰剂组无1例患者出现癌症。
Nelson博士指出,早些时候英国开展了两项小规模试验,结果提示,抗TNF治疗可能对重度哮喘患者有益。但在这项大规模双盲实验中,从两个主要终点,即第24周重度哮喘加重的次数和1秒用力呼气量来看,戈利木单抗组与安慰剂组之间并无显著差异(Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009;179:549-58)。
*埃索美拉唑(esomeprazole)治疗控制不良的哮喘:在一项由美国肺脏协会哮喘临床研究中心开展的试验中,412例患者被随机分配接受埃索美拉唑40 mg,一日2次或安慰剂,共治疗24周。从哮喘控制不良的发作次数、夜间因哮喘憋醒、生活质量、气道反应性或肺功能等结局指标来看,两组无显著差异。此外,从试验终点来看,40%的患有隐匿性胃食管反流病(GERD)的受试者也未能从埃索美拉唑治疗中获益(N. Engl. J. Med. 2009;360:1487-99)。Nelson博士总结道,该结果明确提示,隐匿性或症状轻微的GERD可能不是导致哮喘控制不良的原因。
*监测哮喘患儿和青少年对吸入性糖皮质激素治疗的依从性:一项为期1年的试验在102例3~14岁哮喘患儿或青少年中评价了4种监测治疗依从性的方法。在这1年内,患儿的依从性逐渐下降。家长或患儿自己的报告严重夸大了患儿的依从性。药房发药记录也是一样。经证实,追踪喷雾罐的重量是最实用、最准确的监测方法(Allergy 2009;64:1458-62)。
*支气管热成形术治疗重度哮喘:支气管热成形术可将热能传送至气道壁以缩小气道平滑肌的体积。这种治疗方案需要3个疗程,每2个疗程之间间隔2周。
Nelson博士认为,虽然开展了这项由288例患者组成的多中心、随机、双盲、假对照试验,但对于这一侵入性治疗尚不能作出最终定论。该试验的主要终点是第52周哮喘生活质量问卷评分出现有临床意义的改善。热成形术治疗组和假治疗组分别有79%和64%的患者达到了这一终点。
在6周的治疗期内,热成形术治疗组有19人次因呼吸症状而入院,而假治疗组仅2人次。两组患者的肺功能测试结果、用药情况或无哮喘发作的天数均无显著差异(Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010;181:116-24)。Nelson博士说,鉴于这种明显的短期致病率,应该继续开展随访时间更长的研究以进一步了解这种治疗的长期效益。
*血清维生素D水平与儿童哮喘的严重程度呈负相关:先前的研究已经证实,孕期母体的维生素D水平与婴幼儿时期的哮喘症状呈负相关。现在一项纳入了616例年龄稍大、6~14岁哮喘患儿的试验表明,28%的患儿血清维生素D水平偏低≤30 ng/ml。而且,血清维生素D水平与前一年因哮喘而入院的次数、支气管对乙酰甲胆碱的反应性、总IgE和外周血嗜酸性粒细胞计数呈负相关(Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009;179:765-71)。
*每日远程监测呼气中的一氧化氮含量以指导儿童哮喘的治疗:荷兰的研究者将151例变应性哮喘患儿随机分组,分别通过单独使用每日症状监测或联合使用每日远程监测呼气中的一氧化氮含量来指导患儿的治疗,呼气中的一氧化氮含量是反映气道嗜酸性粒细胞炎症的一个标志物。结果显示,两组患儿的病情改善情况相似,这说明监测呼气中的一氧化氮含量并无意义(Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009;179:93-7)。
Nelson博士评论道:“目前共有6项研究评价了呼气中的一氧化氮含量是否可用于指导哮喘的治疗。所有研究均一致表明,增加了呼气中一氧化氮含量的监测,患者病情的改善程度并无显著提高。因此,虽然它很可能对发现吸入性糖皮质激素治疗不依从的情况以及对于哮喘的诊断非常有用,但作为指导治疗的一种途径并没有太大意义。”
Nelson博士声明担任雅培、阿斯利康、勃林格殷格翰、Dey、Dynavax Technologies、Dyson、基因泰克、葛兰素史克、强生、MediciNova、诺华、先灵葆雅、Sepracor和梯瓦公司的顾问,并接受了其中数家公司提供的咨询费和研究经费。

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