动脉高压显著影响COPD患者预后
肺动脉高压(PH)是慢性阻塞性肺疾病(COPD)的重要合并症。平均肺动脉压力(mPpa)与COPD严重程度密切相关,是预测患者预后的重要因素。
COPD合并PH的定义为mPpa>20 mmHg,合并重度PH是指 mPpa> 35 mmHg,患者有呼吸系统疾病和(或)低氧血症。肺心病是指呼吸系统疾病所致PH继发的右心室肥厚和(或)扩张。
PH是影响COPD患者病程的独立危险因素,在气流受限程度相似的患者中,mPpa高于正常值者预期寿命明显缩短。与不伴PH者相比,mPpa>25 mmHg的COPD患者5年生存率显著降低。在中重度气流受限患者中,mPpa > 18 mmHg者急性加重风险显著增加。
一般而言,当COPD患者出现严重气流受限时可发生PH,并常伴慢性低氧血症,其主要病理生理机制为慢性肺泡性低氧。
多数COPD患者并发的PH为轻中度,但也有部分患者临床无明显气流受限而合并显著的低氧血症、低二氧化碳血症(COPD合并“不成比例”的PH是一种特殊类型,患者可能出现低二氧化碳血症而无高碳酸血症,这是呼吸内科临床的新发现——作者注)、肺一氧化碳弥散功能(DLco)降低及重度PH,这被称为“不成比例”(out of proportion)的 PH,其定义为mPpa>35~40 mmHg,并伴轻中度气流受限。
由于气流受限并不严重,这些病例的重度PH似乎不能用COPD进展来解释。严重低氧血症是由于通气-灌注失衡或存在右向左分流,而非肺泡低通气。合并“不成比例”PH的COPD患者易发生右心衰和死亡。

诸多COPD相关因素诱发肺动脉高压
mPpa包括肺动脉嵌顿压(Ppw)和肺循环驱动压,后者取决于心输出量(CO)和肺血管阻力(PVR),即三项变量可影响mPpa,可用以下公式表示:mPpa=Ppw+(CO×PVR)。
COPD患者在静息时可出现Ppw升高(>12 mmHg)。肺气肿时胸内压增加,可能诱发Ppw升高,肺气肿患者在运动时几乎都有Ppw持续升高。
COPD参与PVR增加的因素包括:① 气流受限使肺动脉压力上升;②肺气肿使肺血管床减少;③ 肺泡低氧引起血管收缩和肺血管重构;④ 呼吸性酸中毒导致血管收缩;⑤ 红细胞增多症引起血黏度增加;⑥ 肺及系统性炎症引起肺血管重构和肺纤维化。严重肺气肿患者mPpa和PVR与肺DLco关系不大,而肺毛细血管丧失在PH发生中起重要作用。
炎症 COPD患者肺动脉结构和功能异常与血管壁炎症细胞相关,肺动脉壁炎症细胞浸润数量与血管内皮功能失调及内膜增厚相关。COPD系统性炎症增加了发生PH的风险。C反应蛋白、炎症前细胞因子如白介素(IL)-6和单核细胞趋化因子与 mPpa水平相关。
肺泡性低氧 肺泡性低氧可能是导致PVR增加的最主要因素。急性低氧血症可引起低氧性肺血管收缩(HPV),多发生于阻力性肺动脉(< 500 μm),导致PVR 和 mPpa上升。急性HPV的发生和缓解往往相当迅速,主要与小肺动脉平滑肌细胞收缩有关。
在重症COPD患者中,由于肺小动脉结构改变显著,HPV的作用较小;但在许多临床情况下,这种肺泡性低氧往往对肺血管床产生很大影响。
平滑肌细胞钾通道和内皮细胞衍生的介质对调节肺血管张力起重要作用。慢性低氧导致内皮细胞合成和释放介质增加,加重了低氧产生的钾通道效应。慢性低氧还影响内皮细胞合成两种重要的扩血管物质一氧化氮和前列腺素,使肺血管张力进一步增加和血管壁细胞明显增殖。许多因素如G蛋白-匹配受体、5-羟色胺转运体、生长因子、前炎症因子和RhoA/Rho活酶信号旁路等均与慢性低氧时肺动脉结构重组相关。
总之,肺部及全身炎症、慢性低氧、重度肺气肿时肺毛细血管丧失和过度充气所致机械因素、以及上述因素互相作用,均与COPD患者发生PH相关。

COPD患者肺动脉高压发生率待明确
对于COPD患者的PH发病情况,我们很难确切地掌握。出于伦理学原因无法大规模开展右心导管(RHC)检查,仅根据超声心动图结果判断会发生误差。
一项研究提示,50例合并严重气流受限[一秒钟用力呼气容积(FEV1)/肺活量(VC)为37%]的COPD患者平均 mPpa为26 mmHg。
另一组资料表明,在175例COPD(FEV1/VC为40%)患者中PH发生率为35%。
在215例准备接受肺减容术(LVRS)和肺移植的COPD患者中,mPpa处于26~35 mmHg、36~45 mmHg和>45 mmHg范围者分别占36.7%、9.8%和3.7%。

难以识别:期待高效无创诊断工具

目前,慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并PH的确定或排除性诊断均缺乏简便易行的方法。
晚期COPD患者无论是否合并肺动脉高压(PH),都表现为相似的症状(如运动后呼吸困难和疲劳),其根本原因不是PH,而是气流受限和过度充气。
COPD患者合并“不成比例” PH时可能有严重的运动后呼吸困难,而普通COPD患者则有较明显的气流受限,通常 mPpa相对较低。
重症PH，尤其是特发性PH患者的体征如肺动脉第二心音亢进和三尖瓣反流所致收缩期杂音在COPD合并PH患者较为少见,仅在患者病情急性加重时可能出现。
心电图及胸部影像学检查 心电图能提示右心室肥厚的存在,对诊断PH特异性很好(>85%)但敏感性较差。胸部影像学对诊断COPD合并PH的敏感性也较差。但这两项检查仍然可在临床上提示PH,且比较简便。
肺功能检查 肺活量(VC)、1秒钟用力呼气容积(FEV1)和FEV1/用力肺活量(FVC)对预测COPD患者 mPpa的价值很有限。
如果患者mPpa很高,PaO₂显著降低,肺泡-动脉氧分压差明显增加,并有低二氧化碳血症倾向,而肺功能未表现出明显损伤,则提示“不成比例”的 PH。
多普勒超声心动图 根据多普勒超声心动图波形、通过检查三尖瓣最大反流速度,能测定收缩期mPpa,并可较好地评估肺血液动力学,测定肺血流速度和其他右心室功能指标。
临床具有右心衰竭表现的患者中90%~100%可有三尖瓣反流,但发现显著三尖瓣反流的概率较小(24%~77%)。
与RHC相比,多普勒超声心动图测定收缩期 mPpa的偏差达2.8 mmHg,对中度PH(mPpa<35 mmHg)测定的偏差较大。对于52%的患者,多普勒超声心动图的测定值是不可靠的(与RHC测定值相差>10 mmHg)。
尽管多普勒超声心动图应用于COPD患者中存在一定的技术问题,但仍是PH的最佳无创检查方法。
同位素心室图与MRI 同位素心室图是一项评估右心室功能的技术,可测量右心室射血分数,后者与mPpa有很好的相关性。但由于稳定期COPD患者与正常人测量值范围有明显重叠,此法不能诊断PH,价值低于超声心动图。
MRI可测定胸腔内容积和血流。新一代设备不受心脏运动的影响,目前可能是测量右心室射血分数和容积的最佳方法,但能否用于诊断COPD合并PH仍需研究。
RHC RHC检查是诊断PH的金标准,能直接测定右心房、右心室和肺动脉压及肺动脉嵌顿压以评估左心充盈压,通常应用Swan-Ganz导管。但RHC是一种创伤性检查,不能作为患者的常规检查。
其他检查 在诊断严重PH时,心室-灌注扫描和螺旋CT可用于排除慢性血栓栓塞。同样,COPD伴睡眠呼吸暂停综合征时可能导致严重PH。因此,对严重PH患者应进行夜间睡眠呼吸检查。
心肺运动试验(CPET)可评价患者的心肺功能。PH、特别是“不成比例”的 PH可能引起COPD患者运动能力降低,这些患者主要表现为运动能力受限的心血管功能不全,伴严重PH，尤其是“不成比例”的 PH者常表现为典型心力衰竭。6分钟步行试验易执行且重复性好。与 mPpa较低者相比,mPpa>35 mmHg的患者6分钟步行距离显著缩短。

探索对策:改善气流受限和肺血流动力学指标

COPD合并PH的基本治疗原则是应用支气管扩张剂、改善气流受限。对于是否需予其他治疗、大多数COPD患者合并的轻中度PH是否需治疗,目前尚无定论。主张治疗者认为患者的PH可能进展,而mPpa急剧增加可能与右心衰竭发生相关。
戒烟是COPD合并PH患者的基本对策,此外还有如下治疗手段。
长期氧疗(LTOT) LTOT可改善慢性肺泡低氧,稳定、延缓、甚至可能逆转PH进展,通常白天LTOT时间越长,患者肺血流动力学结果越好,但mPpa很难恢复正常。
COPD患者在清醒时可能有低氧血症,但大部分在睡眠中，尤其在快速动眼期(REM)低氧血症明显加重。夜间氧疗对这些患者尤其重要。推荐吸氧浓度为1 L/min。此外,某些患者在清醒状态下并无明显低氧血症(PaO₂>60 mmHg),但在睡眠时出现,其平均夜间氧饱和度(SaO₂)<88%~90%。目前认为,这些在夜间发生睡眠相关低氧血症的患者将来可能出现白天持久的PH。针对COPD患者的研究表明,夜间氧疗后mPpa下降3.7 mmHg,肺血流动力学改善。
LVRS 一般而言,LVRS不宜于治疗COPD合并严重PH(mPpa≥35 mmHg),相反可能导致肺血管床缩减。

药物治疗 他汀类药物有抗氧化、抗炎及免疫调节作用,能延缓肺功能下降。
动物实验显示,辛伐他汀能抑制香烟烟雾诱导的肺气肿和肺血管重构,抑制PH。最近对53例合并PH的COPD患者的随机对照研究表明,普伐他汀治疗6个月能降低肺动脉收缩压、改善Borg呼吸困难评分、延长运动时间。普伐他汀可能是通过抑制内皮素-1合成而起作用。
一氧化氮(NO)是一种潜在的选择性肺血管扩张剂,吸入NO可能改善COPD患者的肺血流动力学和低氧血症。一项研究显示,吸入NO 3个月后,患者的mPpa、PVR和心输出量显著改善,但其技术和毒性问题尚未解决。然而,也有研究者发现NO可加重通气-灌注失衡和低氧血症。
近年来,特发性PH的治疗获得重要进展。对合成前列腺素如依前列醇、前列腺素类似物、内皮素-1受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶抑制剂等的临床药理研究相继开展。
一些学者试图将上述药物用于COPD合并PH的治疗。有研究提示,内皮素-1受体拮抗剂治疗组患者气体交换受损。两项关于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的研究显示其对改变肺血流动力学并无显著效应。钙通道阻滞剂、α1肾上腺素能受体拮抗剂和ACEI等都未被证实对COPD合并PH患者有效。
因此目前认为,在获得进一步研究证实之前,不宜应用特发性PH的药物来治疗COPD合并PH。