医师高估哮喘控制状况导致哮喘治疗不充分

哮喘诊疗指南强调，哮喘治疗的目标是达到并维持哮喘临床控制，大多数患者通过医患合作制订的药物干预策略可达到这一目标。哮喘长期管理的具体目标包括：达到并维持症状控制，维持正常的活动（包括运动）水平，维持肺功能尽可能达到正常，预防哮喘急性发作，避免哮喘药物的不良反应，预防哮喘导致的死亡。
上述哮喘管理的目标是否符合患者的利益？在一项旨在了解患者对哮喘治疗目标看法的调查中，从患者就“你希望你的哮喘在哪些方面得到更好的控制”这一问题的答案可以看出，排在前6位的依次是：急性加重、正常生活、 β2受体激动剂的使用、运动、夜间症状、日间症状。这说明哮喘指南关于哮喘控制的目标与患者要求高度一致。另外，从医疗费用角度考虑，哮喘控制目标符合各方利益，因为哮喘控制可减少急诊和住院，从而节省医疗资源。
达到哮喘控制目标依赖于医师对哮喘控制状况的评估，并据此给予恰当治疗。但临床上医师对患者哮喘控制状况的评估是否准确？医师对哮喘控制的期望值是否过低？加拿大一项研究对基层医疗机构的医师进行了问卷调查，评价哮喘患者的控制状况。总共收集到10428例患者的资料，在医师评估中，58%的病例达到控制，42%未控制。而这些患者如果按照指南的标准判断，结果正好相反，41%达到控制，59%未控制（图1）。其中超过20%的患者被医师高估了哮喘控制状况。而当医师认为患者哮喘得到控制时，接近90%的医师会采取保持原治疗方案不变的策略，这种对疾病控制状况的高估直接导致这些患者治疗不足；而对于他们认为没有控制的病例，80%以上的医师会采取升级治疗策略，以达到哮喘控制。上述结果提示，医师过高估计哮喘控制状况常见，而其后果是对哮喘治疗不充分。

未控制哮喘的初始维持治疗：尽早达到控制
吸入性糖皮质激素（ICS）是哮喘治疗的基本药物，开始ICS治疗的指征包括：过去2年内曾出现哮喘急性加重、使用短效β2受体激动剂（SABA）每周 3次、症状出现每周 3次、每周出现1次夜间憋醒。符合上述任何一条即可开始ICS治疗，即使一秒钟用力呼气容积（FEV1）预计值>90%的患者，给予ICS治疗也有临床获益。
对于未控制的哮喘，通过治疗以达到哮喘控制的治疗级别分为5级，从第3级开始为联合用药，首选低剂量ICS+长效β2受体激动剂（LABA）。
临床上是否可以考虑更早使用ICS＋LABA联合治疗呢？获得哮喘最佳控制（GOAL）研究纳入欧洲（50%）、亚太地区（29%）、北美（10%）、拉丁美洲（10%）的3416例哮喘患者，以达到哮喘控制为目标，采用了严格的哮喘控制定义标准。结果显示，在入组时未使用ICS的患者（n=1098）中，使用ICS＋LABA（舒利迭）者40%以上达到完全控制，显著高于单独使用ICS（氟替卡松）的患者。ICS＋LABA组患者达到控制的时间为3周，单独使用氟替卡松组为4周（P<0.001）。
在临床上，能否确定一个可从联合初始维持治疗中受益的轻度哮喘患者群呢？有4项研究比较了氟替卡松（100 μg，bid）和沙美特罗/氟替卡松（50/100 μg，bid）在仅使用吸入沙丁胺醇患者中的疗效。根据全球哮喘防治创议（GINA）定义，入组时病情控制状况的评估采用以下3个控制不佳指标：① 症状评分>1；② 每天使用SABA；③ FEV1或呼气峰流速（PEF）<80%预计值。研究比较了两组患者达到良好控制的比例。
结果表明，在轻度持续性哮喘患者中，对于基线评估时具有2项哮喘控制不佳指标者，沙美特罗/氟替卡松治疗组达到良好控制的可能性较氟替卡松组增加1.65倍；对于具有3项指标者则增加2.60倍（图2）；同时，沙美特罗/氟替卡松治疗组能更快达到哮喘控制。这提示我们，如果患者在评估时具有2项哮喘指标控制不佳，即可予ICS/LABA的初始维持治疗
综上所述，新的哮喘指南建议应尽量达到哮喘控制；对于具有2项或2项以上哮喘控制不佳指标的患者，联合使用沙美特罗/氟替卡松作为初始维持治疗能更快达到哮喘控制。这种疗法可改善病情控制，减少医疗成本。如果治疗能解决患者关心的问题，其依从性也会更好。

图1 评估基层医疗机构的哮喘控制情况(加拿大)
图2 舒利迭初始维持治疗3个月，比单用ICS使更多患者达到哮喘控制。

哮喘控制的长期维持治疗
从上文可见，哮喘控制的定义基于症状、急救药物使用、肺功能和急性加重等复合指标，而非其中的单一指标。GOAL研究显示，如果采用单个指标，会导致过高估计哮喘控制水平。从图3可见，使用沙美特罗/氟替卡松后，在12周内90%的患者夜间憋醒症状消失，日间症状消失者只有约50%，而达到复合定义的哮喘控制者不足40%。由此可见，采用单一指标或不完整的复合指标，都会高估哮喘控制水平，导致治疗不充分。
因此GINA建议，在达到哮喘控制后，需要继续长期地维持治疗。GOAL研究证明，达到哮喘控制后，使用原剂量沙美特罗/氟替卡松继续维持治疗至1年，能进一步显著改善多项指标，包括夜间症状、日间症状、急救用SABA次数、PEF、完全控制的比例等。哮喘生活质量问卷（AQLQ）评分显示生活质量也有进一步改善。
一项为期3年的临床研究比较了沙美特罗/氟替卡松联合治疗与氟替卡松、沙美特罗单药治疗对轻中度哮喘控制的疗效。患者被分为三组，即沙美特罗/氟替卡松组（50 μg /250 μg，bid）、氟替卡松组（250 μg，bid）、沙美特罗组（50 μg，bid）。治疗目标是哮喘控制，如果未控制，则采取升级治疗。
结果显示，沙美特罗/氟替卡松治疗1年能使更多患者达到哮喘控制，无需升级治疗（升级者只占10.5%）；而氟替卡松和沙美特罗单药治疗组需要升级治疗者分别达34.8%和61.1%。沙美特罗/氟替卡松组治疗1年，发生急性加重的人数显著低于单药治疗组。治疗1年后，沙美特罗/氟替卡松组患者气道高反应性（AHR）明显改善，氟替卡松组部分改善，而沙美特罗组无改善。大多数患者使用沙美特罗/氟替卡松治疗3年后除症状和肺功能进一步改善外，更重要的是AHR持续降低，并有1/3的患者AHR消失。
总之，哮喘治疗达到病情控制后，还需要长时间维持治疗。沙美特罗/氟替卡松联合长期维持治疗，可更好地改善哮喘控制的复合指标，甚至会使部分患者的AHR恢复正常。

图3GOAL研究结果:使用单个指标会高估哮喘控制水平。