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肺血栓栓塞症国人三十余年研究成果简介

来源 首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸科 作者 杨媛华 谢万木 添加时间 2012/1/17 点击次数 7528

肺血栓栓塞症(PTE)是常见病、多发病,致死和致残率高。但我国医师长期误认为其是少见病,漏误诊率达八到九成,不规范诊治广泛存在,更缺乏相关研究。
为此,首都医科大学附属北京朝阳医院北京呼吸疾病研究所王辰教授和中国医学科学院阜外心血管病医院程显声教授等领导的项目组(简称项目组),经三十余年研究,取得了国人PTE的描述性医学资料,推进了对PTE发病机制的认识,在治疗方面做出重要创新,制订了我国首部《肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南》和《肺栓塞-深静脉血栓形成影像学检查操作规程》,建立了200余家医院参加的全国肺栓塞与深静脉血栓形成防治协作组。本报特邀专家介绍相关研究成果。

描述性医学资料

临床特征

项目组分析了516例急性PTE患者的临床表现。最常见的症状为呼吸困难(88.6%),其次为胸痛(59.9%)和咳嗽(56.2%),仅有26.0%的患者出现咯血,同时出现呼吸困难、胸痛、咯血,即所谓肺栓塞“三联征”者仅占20%。

国人PTE临床表现与欧美人群有差异,如大面积PTE患者呼吸困难发生率明显高于欧美人群、PTE患者咳嗽发生率高等。急性PTE常见体征为呼吸率增快(51.7%)。大面积、次大面积PTE患者中有22.8%出现晕厥,21.5%出现体循环低血压或休克,发绀(45.9 %)和肺动脉瓣第二心音亢进(63.0 %)较常见。

老年(≥60岁)PTE患者常合并多种基础疾病,以心脑血管疾病为主,而胸膜性胸痛(35.8%)及咯血(17.3%)发生率较低,临床表现更不典型。

实验室指标

对通过前瞻性设计入选的516例急性PTE患者的血清酶学研究表明,患者血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)的水平均升高,并且与肺栓塞的面积相关。

血清ALT、LDH升高与PTE患者的肺动脉收缩压、右心运动功能、预后密切相关。患者心肌肌钙蛋白I(cTnI)、CK及肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平升高,且cTnI、CK-MB水平与大面积PTE、低血压休克及死亡相关。这提示血清酶学指标可作为急性PTE危险分层和预后评估指标。

对急性PTE患者凝血纤溶变化的研究提示,患者存在凝血纤溶系统功能失衡和肺血管内皮损伤。溶栓和抗凝治疗有助于调节凝血纤溶平衡,并可保护血管内皮细胞功能。

要点提示

● 国人急性PTE最常见症状为呼吸困难、胸痛和咳嗽。

● 血清酶学指标可作为急性PTE危险分层和预后评估指标。

● 凝血酶原20210G/A基因多态性是西方人主要易栓因素之一,中国汉族人中罕见。

● 三尖瓣反流压差>25 mmHg +右室前后径/左室前后径>1是超声心动图诊断大面积、次大面积PTE最佳参数。

● 尿激酶2万U/kg及重组组织型纤溶酶原激活剂50 mg 2h输注是国人PTE最佳溶栓方案。

● 普通肝素与低分子量肝素对急性非大面积PTE疗效相似,严重不良反应少见。

● 对有溶栓或抗凝禁忌的急性PTE患者,介入取栓、Amplatz导管血栓消融等方法安全有效。

● 对慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者,可尝试肺动脉血栓内膜剥脱术。

流行病学研究

住院患者DVT-PTE发病率

国外大量研究证实,卒中患者是DVT高危人群。如果不加预防,DVT可发生于30%~40%的卒中患者,在合并严重偏瘫的患者发生率可高达60%~75%。

项目组对488例住院脑卒中患者进行了DVT发病情况调查。结果表明,DVT总体检出率为21.7%;检出率最高的年龄组为70~79岁组(28.0%);女性发生率高于男性(29.4%对18.0%,P=0.004);74.5%的DVT患者无明显临床症状;使用低分子量肝素可使缺血性卒中患者DVT发生率降低40.0%。

我国卒中患者静脉血栓栓塞(VTE)的发病率与国外人群相仿。项目组还对其他人群如恶性肿瘤、心脏病患者及老年人进行了相关流行病学研究。

汉族人遗传易栓特点

遗传因素所致抗凝、凝血、纤溶功能异常与PTE的相关性研究多来自欧美人群。汉族与其他种族人群发病在遗传特征方面有无差异?

为解答上述问题,项目组采集国内不同地区22家大型三甲医院中204份汉族人血液标本,系统研究了凝血、纤溶、代谢相关基因多态性。

结果表明,凝血酶调节蛋白(TM)基因-33 G/A与1418 C/T多态性,纤维蛋白原基因β链启动子区域-455G/A基因多态性,血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)基因启动子区域-675位点单核苷酸区域4G/5G、4G/4G基因型等与中国汉族人群PTE发生有关。

西方人凝血酶原20210G/A基因多态性是主要易栓因素之一,而该基因变异在中国汉族人群中罕见,提示中国汉族人群有不同的易栓机制异常。

影像学诊断技术

超声心动图

对经前瞻性设计入选的502例PTE患者右心功能分析表明,超声心动图检测右心功能有助于PTE的诊断分型,尤以右心室内径/左心室内径、右心室前壁运动幅度、右心房横径/左心房横径、三尖瓣反流压差等为判断右心功能的敏感指标。上述指标对溶栓和抗凝疗效评价也有重要意义。

三尖瓣反流压差>25 mmHg +右室前后径/左室前后径>1对PTE诊断的敏感性和特异性均为100%,是超声诊断大面积和次大面积PTE的最佳参数。超声心动图检测还可较好预测患者预后,具有方便、准确和廉价的特点。

项目组在国内率先提出经胸超声诊断右心室功能不全(RVD)的标准。符合下述两项以上指标即可诊断RVD:① 右室扩张;② 右室壁运动功能不良;③ 下腔静脉吸气时不萎陷;④ 三尖瓣反流压差>30 mmHg。据此,RVD是决定PTE患者14天预后的独立危险因素,且右室扩大伴下腔静脉失萎陷的预后判断价值明显大于伴右室壁运动不良者。

血流频谱分析表明,急性大面积和次大面积PTE患者的肺动脉血流频谱曲线呈双峰,表现高阻力低灌注的特点,此种血流频谱变化诊断PTE敏感性为61%,特异性为100%,对快速早期提示急性PTE具有重要应用价值。

肺通气/灌注(V/Q)显像

对经前瞻性设计入选的516例急性PTE患者V/Q显像分析提示,V/Q显像对PTE的总检出率为93.3%,其中对急性大面积、次大面积PTE检出率为86.9%,非大面积PTE检出率为98.2%。V/Q显像与CT肺动脉造影(CTPA)总体检出率无显著性差异(χ2=3.6,P>0.05)。

肺V/Q显像显示病变分布特点为:右肺多于左肺,下叶多于上叶,分布特点符合“浓度守恒定律”。V/Q显像联合CTPA可提高对PTE的诊断率。

活性肽P357可特异性结合活化血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体,用99mTc标记后可特异性浓聚在新鲜血栓周围。项目组制备核素显像剂99mTc-P357并用于急性PTE的诊断,发现有放射性浓聚者均诊断为急性PTE,而无浓聚者则为慢性PTE或其他血管性疾病,为临床鉴别新旧血栓提供了新方法。

CT肺动脉造影(CTPA)

项目组描述了肺栓塞的主要影像学表现,得到了各种影像学征象的发生率。

双螺旋CTPA 检测周围型PTE的敏感性为92%, 特异性为77%,阳性预测值92 %,阴性预测值为77 %。双螺旋 CT诊断PTE较可靠,能明显提高小动脉栓塞的检出率。

分析多层螺旋CT不同扫描层厚(0.75、1.0、1.5 mm)对国人周围肺动脉的显示能力发现,三种扫描层厚对肺段动脉显示率总体达96.45 %;亚段肺动脉显示率分别为94.42%、93.44%、91.13%,三种不同层厚对于肺段动脉显示率无明显差异,说明1.0 mm 重建层厚可满足肺动脉观察和图像处理需要,为临床选择CTPA检查数据提供了依据。

规范化治疗方案

目前临床上缺乏适合于国人PTE的规范化治疗方法。项目组提出采用尿激酶(UK)2万U/kg静脉点滴2小时的溶栓方案,并组织多中心研究进行了验证。

另外,项目组参照国内外溶栓方案,实施了国人溶栓与抗凝治疗的大样本(n=516例)、多中心临床随机试验。

溶栓治疗


美国食品与药物管理局(FDA)在1978年批准UK用于急性PTE溶栓治疗,其方案为UK 4400 U/kg静脉推注,继以4400 U/h持续静脉点滴12小时,但其疗效和安全性不尽如人意。

项目组设计了UK 2万 U/kg静脉点滴2小时的溶栓方案,并于1997-1999年组织全国28家医院进行多中心研究,溶栓总有效率为90%,出血发生率为3.9%,无大出血和死亡病例。研究表明此溶栓方案疗效显著、安全性好,较适合国人PTE的治疗。

在一项多中心前瞻性随机对照研究中,246例急性大面积和次大面积PTE患者随机接受UK 2 h(UK 2万 U/kg,静脉点滴2 h)、UK 12 h[UK 4400 U/kg静脉推注10 min,继以2200 U/(kg·h)持续静脉点滴12h]、重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)50 mg(rt-PA 50 mg静脉点滴2 h)和100 mg(rt-PA 100 mg静脉点滴2 h)进行溶栓治疗。

结果显示,在治疗后14天,四组溶栓有效率分别为95.59 %、94.34 %、98.36 %和 94.00 % (P=0.6526),大出血总体发生率较低(8.86%)。rt-PA较UK更易导致出血,且出血发生率随剂量增大而升高。

上述研究表明,UK和rt-PA均可用于国人急性PTE溶栓治疗,但50 mg rt-PA即可达到较好的溶栓效果,将其剂量增至100 mg并未增加溶栓疗效,而不良反应增多。因此,推荐UK 2 h、UK12 h和rt-PA 50 mg作为国人急性PTE标准治疗方案。UK 2万U/kg及rt-PA 50 mg 2h输注为国人最佳PTE溶栓方案。

肺栓塞病理生理机制及肺动脉血栓内膜剥脱术示意图

抗凝治疗


在一项多中心前瞻性随机对照研究中,270例非大面积PTE患者随机接受调节剂量的普通肝素和按体重固定剂量的低分子量肝素(那屈肝素)抗凝治疗,14天后评价临床有效性和不良反应发生率,并记录治疗1~14天内所使用的肝素及药物相关检测费用。

结果表明,普通肝素和低分子量肝素治疗的总有效率分别为88.5%和88.1%;两组患者出血发生率相似(9.2%对10.5%),而大出血或危及生命的出血发生率极低;普通肝素的药品费用明显低于低分子量肝素,注射费用及相关检查费用则明显高于低分子量肝素,但总体费用低于低分子量肝素。

该研究表明,普通肝素与低分子量肝素对急性非大面积PTE的临床疗效相似,不良反应发生率低,二者均为抗凝治疗的有效药物。使用普通肝素较低分子量肝素更经济,但低分子量肝素使用较方便。

急性PTE介入治疗

对于有溶栓抗凝禁忌或溶栓效果不佳的急性PTE患者,采用介入取栓方法可以快速恢复肺血流,改善血流动力学状况。

项目组采用介入取栓、Amplatz导管血栓消融等治疗急性肺栓塞患者120例,成功率超过97%,无死亡病例。临床有效率超过95%,为有溶栓或抗凝禁忌证的急性PTE患者提供了一种有效治疗方法。

慢性血栓栓塞性肺动脉高压手术治疗

慢性血栓栓塞性肺动脉高压被认为是肺栓塞患者的“绝症”,内科治疗效果差,患者生存期只有2~5年。

肺动脉血栓内膜剥脱术可以从根本上解决患者的肺动脉高压问题,明显改善生活质量,延长生存期。但由于其手术复杂,患者死亡率高,故较少开展。

项目组从1997年开始进行肺动脉血栓内膜剥脱术,目前已完成70例,围术期死亡4例,存活66例,死亡率5.7%。

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